ПРОБЛЕМА МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

УДК 616.24-002.52:579.252.55

Х. М. Даутова, Б.Т.Кумисбаева, П.М. Джазыбекова

кафедра фтизиопульмонологии КазНМУ

Представлены данные литературы о распространенности  резистентности  туберкулеза в республиках бывшего СССР, в странах Восточной Европы, Азии, Африки и Латино-Американских государствах. Выделены данные о динамичном распространении резистентного туберкулеза в пенитенциарных учреждениях различных стран. Обобщены результаты о частоте первичной и вторичной лекарственной устойчивости, о частоте моно-, мульти- и полирезистентного туберкулеза, о проекте ДОТС-плюс.

Представлены первичные этапы изучения активности туберкулостатических препаратов in vitro, при совместном использовании с некоторыми ДНК-тропными и цитостатическими веществами. Эффективность новых методов лечения больных с хроническим полирезистентным туберкулезом остается недостаточно изученной.

В настоящее время возрастающее число резистентных штаммов  микобактерий туберкулеза (МБТ) представляет собой серьезную проблему для современного здравоохранения, в целом [1; 2; 3]. В Республике Казахстан за последние годы также отмечается стойкая тенденция к увеличению числа больных резистентным туберкулезом, которые составляют от 5,0 до 70,0% в контингенте больных с различными формами туберкулеза [4; 5; 4; 7; 8]. Наиболее актуальна проблема резистентности МБТ у больных с хроническими бациллярными формами туберкулеза. Согласно определению ВОЗ термином «хронический случай» обозначают такой случай туберкулеза, когда больной получил полный контролируемый курс химиотерапии в режиме I и II категории ККХТ, но при этом сохраняется активность заболевания, что подтверждается наличием бактериовыделения. В большинстве случаев такие больные выделяют мультирезистентные штаммы микобактерий туберкулеза. По мнению некоторых авторов, возникновение хронических лекарственно-устойчивых форм МБТ является следствием несоблюдения главных принципов химиотерапии: отсутствие комплексного применения нескольких противотуберкулезных препаратов, непрерывности, длительности лечения, бессистемное, неконтролируемое лечение, а в ряде случаев и монотерапию. В последствии такие больные становится выделителями лекарственно-устойчивых штаммов МБТ [9; 10].

По мнению большинства фтизиатров, в передаче лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий первостепенную роль играют лица, прибывшие из мест лишения свободы и больные, страдающие курением, ВИЧ-инфекцией, алкоголизмом и наркомании. В то же время имеются данные литературы, отражающие, что одной из важнейших проблем лечения больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких является организация стационарного этапа интенсивной фазы химиотерапии необходимой длительности [11; 12; 13; 14]. По данным некоторых авторов, установлено, что факторами усугубляющими течение заболевания являлись: курение – 100%, хронический алкоголизм – 24%, употребление «чифиря» – 70%, тяжелые сопутствующие заболевания – 38% [15].

Изучению распространенности ВЛУ МБТ посвящено значительное  количество работ. По литературным данным, разброс по странам и контингентам высок, так как эти расхождения зависит от эпидемиологической обстановки по туберкулезу легких, методов лечения и др. В ГДР изучена лекарственная резистентность 1413 штаммов МБТ. ВЛУ выявлена в 17,7% случаев. В г.Констанцы проведено изучение частоты ВЛУ, которая составила 23,1%.  Наиболее часто ЛУ отмечалось к стрептомицину (40,4%) и рифампицину (34,2%). В США в 1961-1962 годах ВЛУ выявлен в 41% случаев. У 18% имелась резистентность к одному, у 14; – к двум и у 9,1% – к трем ПТП [16; 17]. В Эфиопии изучили ЛУ 107 штаммов МБТ. ВЛУ обнаружено в 50% случаях. 12% штаммов оказались устойчивыми к рифампицину и изониазиду. В Пакистане ВЛУ в 1989 году обнаружена у 31,6%, в том числе к 1 препарату – у 48 (18,8%), к 2-м – у 24 (9,4%), к 3 – у 9 (3,5%). Чаще всего наблюдали ЛУ к стрептомицину – у 47 (17,7%) больных, затем к изониазиду у 39 (16,7%) [18; 19]. Анализируя данные ЛУ в тюрьмах Чиангмаи (Бангкок), установлено, что ВЛУ была выявлена в 23,8% случаев. В Мадагаскаре в период 1994-1995 годов авторами проведено специальное изучение ЛУ МБТ. При этом ВЛУ обнаружили у 40% больных. Наиболее часто наблюдалась резистентность к стрептомицину (14,5%) [20; 21]. Изучена лекарственная чувствительность 3781 штамма МБТ, выделенного от больных центральной больницы г.Гаутинга. Общее число лекарственно-устойчивых штаммов МБТ составило 332 (8,9%), процент ЛУ колебался в отдельные годы от 7,1 до 11,7% [22].

Проблема распространенности ЛУ штаммов МБТ на территории СНГ менее изучена, однако, имеющиеся немногочисленные публикации однозначно указывают на ее актуальность. В 1997–1999 годах в Республике Беларусь ВЛУ составила 15,7-15,8%. Наибольшие уровни ВЛУ регистрировались в 1998 году в Брестской (12,3%) и Гродненской (27,7%) областях, наименьшие – в Могилевской области (12,2%) [23]. В различных странах СНГ в последние годы общая ВЛУ встречается у 60,0-70,0% больных. Отмечается увеличение количества больных туберкулезом с полирезистентностью [24; 25].

Сведения о распространенности ЛУ штаммов МБТ по Республике Казахстан разрознены и противоречивы. Проведено изучение динамики ЛУ в 258854 культурах МБТ за период 1969-1979 годов, при этом оказались устойчивыми 62,1%. Отмечается снижение общей резистентности МБТ в тот период. Вместе с тем, отмечается тенденция к увеличению полирезистентных культур в 1960-1980 годах от 40,0 до 80,0% [26]. В период с 1992 –1997 годов по отдельным регионам Казахстана ЛУ составляла 45,9%, отмечена тенденция к ее увеличению до 51,8%. Частота устойчивости МБТ к ПТП в различных областях Казахстана неодинакова. Максимальное количество ЛУ штаммов в 1997 году выделено в Западно-Казахстанской области (65,8%), минимальное (32,5%) – в Атырауской области [27].

Некоторые авторы отмечают, рост заболеваемости и смертности при туберкулезе в развивающихся странах, а также в промышленно развитых странах непосредственно связан с ростом полирезистентности МБТ. Только за последние три года заболеваемость в ИТУ увеличилась на 183,1%, а смертность возросла на 44,1% [28]. Отмечено, что ВЛУ МБТ отрицательно влияет на исход болезни, при этом показатель летальности у таких больных значительно выше, чем у больных, выделяющих чувствительные штаммы МБТ к АБП [29; 30].

В настоящее время, лечение больных хроническим туберкулезом, выделяющих МБТ с ВЛУ, является одной из важных проблем фтизиатрии в РК. С каждым годом частота ВЛУ МБТ растет и результаты лечения этих больных неудовлетворительные по сравнению с больными, у которых чувствительность МБТ к противотуберкулезным препаратам сохранена. Эффективность лечения больных  хроническим туберкулезом основными препаратами не превышает 20-30%, несмотря на использование строго контролируемых режимов химиотерапии. Вопросы клинической эффективности различных схем лечения у больных с приобретенной лекарственной резистентностью у больных туберкулезом при внедрении ККХТ в Республике Казахстан остается нерешенным. Вследствие этого, продолжается поиск новых терапевтических средств и изучение возможности использования их в комбинации  с уже известными лекарствами в целях усиления бактериостатического эффекта и отдаления сроков появления лекарственно-устойчивых штаммов в организме больного человека. Изучается активность in vitro туберкулостатических препаратов (стрептомицина и изониазида) при их совместном использовании с некоторыми ДНК-тропными и цитостатичсекими веществами, а также влияние этих веществ на сроки развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Как дополнительные вещества были испытаны производные хинолона (хинозол, ятрен, эметин, энтеросептол, хинин), нитрофурана (фуразолидон, фурациллин, фурадонин) и ДНК-тропный  антибиотик мономицин. Проведенные опыты показали, что некоторые ДНК-тропные вещества  усиливают антибактериальную активность изониазида и стрептомицина, и тормозят развитие лекарственной устойчивости МБТ к этим препаратам [31; 32; 33; 34].

Таким образом, анализ литературы данных, посвященных лечению больных хроническим мультирезистентным формам туберкулеза органов дыхания, свидетельствует о необходимости решения многих тактических и стратегических задач, обусловленных ВЛУ. Эффективность новых методов лечения больных с хроническим мультирезистентным туберкулезом по стандартной или индивидуальной схеме резервными препаратами, показания и противопоказания к лечению в режиме ДОТС и ДОТС-плюс, длительность проведения интенсивной и поддерживающей фаз химиотерапии, изучение отдаленных результатов лечения и другое остаются не достаточно изученными. Все это требует непосредственного изучения данной проблемы и разработки новых рекомендаций, адаптированных к региональным Программам по борьбе с мультирезистентным туберкулезом.