ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ОСТРЕЙШЕЙ ФАЗОЙ ИНФАРКТА МИОКАРДА

УДК: 61.616.12:616.12-008.4:616.127

Б.К. Аубакирова

Городской кардиологический центр г. Алматы

Цель исследования — определение безопасности и эффективности терапии рамиприлом у больных инфарктом миокарда, назначенной в первые 24 часа заболевания. Применение рамиприла уменьшает в 1,2 раза у больных инфарктом миокарда частоту развития и степень тяжести сердечной недостаточности, приводит к достоверному уменьшению желудочковой экстрасистолии и достоверному снижению систолического артериального давления в среднем на 7,8 мм рт. ст. и увеличение фракции выброса через месяц наблюдения от начала заболевания.

Ключевый слова: ингибитор, инфаркт миокарда

Несмотря на значительные достижения в лечении, инфаркт миокарда (ИМ) остается одной из наиболее частых причин смертности и инвалидизации населения экономически развитых стран [1]. Самыми тяжелыми и значимыми осложнениями ИМ являются сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца, представляющие непосредственную угрозу жизни больных. Важную роль в развитии этих осложнений играет активация нейрогуморальных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой и   cимпатоадреналовой [2].

Для лечения ИМ в настоящее время применяют такие группы препаратов, как тромболитики, антикоагулянты, дезагреганты, нитраты, b-адреноблокаторы [3]. В последнее десятилетие данными крупных многоцентровых исследований убедительно доказана эффективность и безопасность применения при инфаркте миокарда ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При их назначении больным ИМ отмечено снижение летальности на 7-27%, частоты развития ре-инфарктов и тяжелой сердечной недостаточности (СН). Наибольший эффект был достигнут у пациентов с передней локализацией ИМ, клиническими признаками СН и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) [4].

Благоприятный эффект иАПФ у данной категории пациентов связан с влиянием на процесс постинфарктного ремоделирования ЛЖ путем подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем. Многими авторами отмечается наличие  у иАПФ собственного антиишемического и антиаритмического эффектов [5]. В современных рекомендациях по лечению ИМ считается необходимым назначение иАПФ спустя несколько дней от развития заболевания, в то же время рутинное использование препаратов данной группы в первые сутки ИМ остается дискутабельным в связи с возможным негативным их влиянием на состояние центральной гемодинамики и коронарного кровотока. В исследовании AIRE (1993) было показано, что назначение рамиприла на 3-5 сутки инфаркта миокарда улучшило течение и исход заболевания.

Положительный опыт раннего назначения каптоприла, лизиноприла, зофеноприла у больных ИМ позволяет предположить, что использование иАПФ рамиприла  в острейшем периоде заболевания безопасно и приведет к улучшению клинического течения ИМ, показателей внутрисердечной и центральной гемодинамики, что делает предложенную тему актуальной.

Цель исследования: определить безопасность и эффективность терапии рамиприлом у больных инфарктом миокарда, назначенной в первые 24 часа заболевания.

Материалы и методы исследования. Всего обследовано 82 больных острым Q-образующим инфарктом миокарда в возрасте от 36 до 72 лет. Из них мужчин 63 человек, женщин – 19. Диагноз ИМ ставился на основании данных клинической картины заболевания, ЭКГ и повышения уровня ферментов. Давность инфаркта миокарда не превышала трое суток.

Стенокардия напряжения в анамнезе отмечалась у 36 больных (43,9%), признаки застойной сердечной недостаточности – у 6 пациентов (7,3%). Инфаркт миокарда был первичным у 70 пациентов (85,4%), у 12 (14,6%) – повторным. Из сопутствующей патологии артериальной гипертензией страдало 54 больных (65,9%). Острое нарушение мозгового кровообращения перенесли 2 больных (2,4%). Сахарный диабет II типа был выявлен у 12 пациентов (14,6%), заболевания органов желудочно-кишечного тракта – у 13 (у 9 – язвенная болезнь 12-перстной кишки, у 4 – желчнокаменная болезнь), заболевания органов дыхательной системы – у 11 (у 9 – хронический бронхит и по 1 случаю бронхиальной астмы, туберкулеза легких), заболевания почек – у 12 (у 4 – мочекаменная болезнь, у 8 – хронический пиелонефрит). У 9 больных отмечались заболевания сосудов нижних конечностей (у 7 – варикозная болезнь, у 2 – атеросклероз сосудов нижних конечностей).

Критериями исключения из исследования явились отсутствие согласия пациента на участие в исследовании, давность ИМ более 3 суток, систолическое АД (САД) менее 100 мм рт. ст., наличие СН IY cтепени по Killip, постоянная форма мерцательной аритмии, прием рамиприла до госпитализации, тяжелая почечная или печеночно-клеточная недостаточность, злокачественные новообразования. Типичный болевой синдром отмечался у 77 больных. У 43 больных (52,4%) в первые сутки ИМ отмечались клинические (тахикардия в сочетании с III тоном, одышка, влажные незвонкие мелко- и среднепузырчатые хрипы в нижних отделах легких) признаки левожелудочковой недостаточности. У 3 из 43 больных при поступлении диагностирован отек легких. До включения в исследование при ЭКГ мониторировании отмечалась желудочковая экстрасистолия у 66 больных, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков – у 7, пароксизмальная мерцательная аритмия – у 7, преходящая полная атриовентрикулярная блокада – у 2.

Всем больным при отсутствии противопоказаний проводилась терапия, рекомендуемая Европейским Обществом Кардиологов для лечения ИМ (тромболитики, дезагреганты, антикоагулянты, b-блокаторы,). Системная тромболитическая терапия 1,5 млн. ЕД стрептокиназы проводилась 56 больным (68,3%). По необходимости назначались нитраты, мочегонные, антиаритмические препараты, сердечные гликозиды и оксигенотерапия.

Все пациенты были разделены на 2 группы сопоставимые по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и тяжести течения инфаркта миокарда:

1-я группа — 42 пациента, которым, начиная с 6-12 часов от момента развития ИМ, в сочетании с традиционной терапией назначался иАПФ рамиприл 1,25 мг два раза в сутки, с последующим титрованием до 10 мг в сутки или максимально переносимой дозы, под контролем АД. Больные были разделены на две подгруппы:

— 1а группа — 20 больных ИМ без клинических признаков СН,

— 1б группу – 22 больных с симптомами СН II-III класса по Т.Killip.

2-я группа — 40 человек, в дополнении к традиционной терапии ИМ, рамиприл назначался через 24-48 часов от начала заболевания в той же дозировке с последующим титрованием суточной дозы. Больные были разделены на две подгруппы:

— 2а группа — 19 больных ИМ без клинических признаков СН,

— 2б группа – 21 больных с симптомами СН II-III класса по Т.Killip. Длительность терапии и период наблюдения составили 1 месяц.

До лечения и после окончания периода наблюдения оценивали клиническое состояние больных, проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ультразвуковое исследование сердца с оценкой систолической функции, суточное мониторирование ЭКГ.

Оценка клинического течения и исхода ИМ проводилась по следующим показателям: летальность, частота ранней постинфарктной стенокардии,  рецидива ИМ, длительность госпитализации, тяжесть застойной сердечной недостаточности, наличие желудочковых нарушений ритма сердца.

Функциональное состояние сердца изучали с помощью эхокардиографа в двухмерном и М-модальном режимах. Определяли диастолический и систолический размеры ЛЖ. Расчёт конечных систолического (КСО) и диастолического (КДО) объемов, фракции выброса (ФВ) производили по формуле — модифицированный Simpson, в автоматическом режиме.

СМАД проводили с помощью автоматического прибора ВР-102, работающего по осциллометрическому принципу. Программирование прибора, анализ и хранение результатов осуществлялось путем подключения прибора к персональному компьютеру с программным обеспечением оценки данных измерения. Использовалась манжета с размером баллона 12,5´22,5 см, длиною 35 см. Измерение проводили через 20-минутный интервал в дневное время (с 7.00 до 23.00) и через 30-минутный — в ночные часы (с 23.00 до 7.00). Индекс времени определялся, как процентное соотношение количества измерений, во время которых систолическое АД превышало уровень 140 мм рт. ст. днем и 120 мм рт. ст. ночью, а диастолическое АД превышало соответственно 90 и 80 мм рт. ст., к общему числу измерений. Оценивались среднесуточное систолическое и диастолическое АД (в мм рт. ст.) и индекс времени для систолического и диастолического АД (в %).

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием аппаратного диагностического комплекса. Регистрацию проводили в модифицированных отведениях V1-V5. При анализе суточного мониторирования оценивались значения среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), средней ЧСС в дневные и ночные часы, количество желудочковых экстрасистол за сутки.

При статистической обработке полученных результатов использовались стандартные методы вариационного анализа. Межгрупповые различия оценивались по доверительному критерию Стьюдента. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы Excel.

Результаты исследования и их обсуждение. На фоне терапии рамиприлом в течение месяца в первой группе умерло 4 из 42 больных (9,5%), получавших препарат в первые 24 часа заболевания. В подгруппе больных ИМ без признаков СН (1а группа) умер 1 из 20 пациентов (5%) на третьи сутки заболевания от отека легких, развившегося на фоне рецидива ИМ. В подгруппе больных ИМ, имевших при поступлении СН II-III ФК Killip (1б группа) за период наблюдения умерло 3 из 22 пациентов (13,6%). Один больной умер на 2-ые сутки болезни при явлениях кардиогенного шока, развившегося на фоне рецидива ИМ. Второй больной скончался на 4-ые сутки заболевания от отека легких, третий — вследствие наружного разрыва миокарда на пятые сутки. Рецидив ИМ зарегистрирован у 3 больных первой группы (7,1%), из которых два закончились летально. Постинфарктная стенокардия развилась на 3-ьи – 7-ые сутки заболевания у 5 из 42 больных (11,9%) первой группы, что привело в трех случаях к формированию рецидива ИМ. Клинические признаки СН II – III ФК по NYHA (в среднем по группе 2,1 ±0,15) наблюдались к концу периода лечения у 12 из 38 больных (31,5%). Среди них II ФК по NYHA отмечен у 7 больных, III ФК – у 5 пациентов. Симптомы СН появились у 3 из 19 больных 1а группы (15,8%) и сохранились у 9 из 19 больных 1б группы (47,3%).

Средние сроки госпитализации больных в группе составили 21,2 ± 0,92 суток. В 1а группе койко-день составил 19,6 ± 0,84 суток, а в 1б группе – 21,7 ± 0,8 суток (p>0,05).

Cредняя доза рамиприла к окончанию стационарного периода лечения составила в среднем по группе — 7,3 ± 0,64 мг/сут. Целевой дозы 10 мг/сут. удалось достигнуть у 26 пациентов. Артериальной гипотензии на прием первой дозы рамиприла отмечено не было. У 1 больного суточная доза препарата составила 2,5 мг, у 11 больных увеличение суточной дозы до 10 мг сопровождалось снижением систолического артериального давления менее 90 мм рт. ст., что потребовало уменьшения дозы препарата.

Побочные эффекты отмечались в первой группе у 4 больных (10%) в виде сухого кашля у трех больных и тошноты у одного больного.  Отмены препарата не потребовалось.

По данным ультразвукового исследования сердца не выявлено значимых изменений объемов и фракции изгнания ЛЖ у больных без признаков СН. На фоне проведенного лечения отмечено недостоверное уменьшение КДО и КСО менее чем на 7% (p>0,05). Показатель глобальной сократимости миокарда ЛЖ, оценивавшийся по изменению фракции выброса, вырос на 3,1% (p>0,05). У больных 1б группы к концу лечения КДО сократился на 8,9%, КСО – на 7,4% (p>0,05), что сопровождалось достоверным увеличением ФВ с 40,1±1,4% до 44,9±1,6% (p<0,05).

Исходные значения изученных показателей СМАД перед началом лечения у больных в сравниваемых подгруппах достоверно не различались. К моменту выписки из стационара у больных 1а группы отмечено снижение среднесуточного систолического АД на 4,8% (р>0,05), среднесуточного диастолического АД – на 3,5% (p>0,05). Подобная тенденция к уменьшению численного значения выявлена для индексов, отражающих величины систолического и диастолического АД (ДАД), превышающие нормальные его значения. В то же время, в 1б группе больных  достоверно снизилось как среднесуточное САД на 5,7% (р<0,05), так и индекс времени САД с 34,1±5,07% до 19,1±4,54% (р<0,05) и  имелась тенденция к уменьшению среднесуточного ДАД и индекса времени ДАД.

Перед началом лечения показатели средней ЧСС за сутки, в дневное и ночное время, были почти одинаковыми в обеих подгруппах. В дальнейшем, на фоне проводимой терапии выявлена тенденция к снижению среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС) к концу периода наблюдения с 69,8±2,25 до 66,2±1,71 в мин (р>0,05) в 1а группе  за счет недостоверного снижения как среднедневной, так и средненочной ЧСС. В то же время, в подгруппе больных с клиническими признаками СН при поступлении к концу лечения выявлено достоверное уменьшение среднесуточной ЧСС на 7,6% (p<0,05). При этом отмечено достоверное снижение ЧСС в  ночное время c 69,6±1,69 до 63,8±1,53 в мин. (p<0,05) при тенденции к уменьшению средней ЧСС в период бодрствования. Желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) в первые сутки заболевания отмечалась у  18 больных в 1а группе и у 19 – в 1б группе. Количество ЖЭС было незначительно большим в 1б группе больных (235,7±24,5 против 192,5±18,9 за сутки соответственно). На фоне терапии рамиприлом отмечено достоверное уменьшение числа экстрасистол в обеих группах: в 1а группе – на 61,7%, в 1б – на 51,1% (p<0,001). Достоверных различий в конце периода наблюдения по количеству ЖЭС между группами сравнения выявлено не было. Полное исчезновение желудочковой экстрасистолии отмечено у 7 больных (38,9%) 1а группы и 9 больных (47,4%) 1б группы.

Во второй  группе умерло 5 из 40 пациентов (12,5%). В подгруппе больных ИМ без признаков СН (2а группа) умер 1 из 19 пациентов (5,3%) на пятые сутки заболевания от кардиогенного шока, развившегося на фоне рецидива ИМ. В подгруппе больных ИМ, имевших при поступлении СН II-III ФК Killip (2б группа) за период наблюдения умерло 4 из 21 пациентов (19 %). Один больной умер на седьмые сутки болезни при явлениях кардиогенного шока, развившегося на фоне рецидива ИМ. Два больных скончались на 5-е и 8-е сутки заболевания от наружного разрыва миокарда. Смерть четвертого пациента наступила вследствие отека легких на 3-и сутки болезни.

Во второй группе рецидив ИМ отмечен у 4 больных (10%), два из которых привели к смерти пациентов. Появление постинфарктной стенокардии на 3-и – 8-е сутки заболевания отмечено у 5 из 40 больных (12,5%), что в 3 случаях сочеталось с развитием  рецидива ИМ.

К окончанию периода наблюдения СН II-III ФК по NYHA (в среднем по группе 2,6 ±0,14) отмечена у 14 из 35 больных (40%). Признаки СН  обнаружены у 4 из 18 больных 2а группы (22,2%) и сохранились у 10 из 17 пациентов 2б группы (58,8%)

Средняя продолжительность нахождения больного в стационаре была достоверно больше во 2б группе больных — 24,1 ± 1,08 суток против 20,8 ± 0,88 суток во 2а группе (p<0,05).

Cредняя доза рамиприла к окончанию стационарного периода лечения составила во второй группе – 7,1±0,83 мг/сут. Целевой дозы 10 мг/сут. удалось достигнуть у 27 больных. Артериальной гипотензии на прием первой дозы рамиприла отмечено не было. У 2 пациентов суточная доза рамиприла составила 2,5 мг, у 9 больных – 5 мг. Во второй группе сухой кашель беспокоил 3 больных (7,5%). Отмены препарата не потребовалось.

По данным ультразвукового исследования сердца не выявлено значимых изменений объемов и фракции изгнания ЛЖ. На фоне проведенного лечения у больных обеих подгрупп отмечено недостоверное уменьшение КДО и КСО левого желудочка, незначительное увеличение  фракции выброса.

Исходные значения изученных показателей СМАД перед началом лечения у больных в сравниваемых подгруппах достоверно не различались. К моменту выписки из стационара у больных 2а группы отмечено снижение среднесуточного САД на 5,1% (р>0,05), среднесуточного ДАД – на 3,0% (p>0,05). Подобная тенденция к уменьшению выявлена для индексов времени САД и ДАД. Аналогичные изменения отмечены у больных 2б группы: среднесуточное САД понизилось на 4,5% (р>0,05), а индекс времени САД с 30,8±4,56% до 26,1±4,12% (р>0,05) и  имелась тенденция к уменьшению среднесуточного ДАД и индекса времени ДАД.

Перед началом лечения показатели средней ЧСС за сутки, в дневное и ночное время, были незначительно выше в подгруппе больных, имеющих клинические симптомы СН. На фоне проводимой терапии выявлена тенденция к снижению среднесуточной ЧСС к концу периода наблюдения с 67,7±2,29до 64,4±1,84 в мин (р>0,05) во 2а группе  за счет недостоверного снижения как среднедневной, так и средненочной ЧСС. В подгруппе больных с клиническими признаками СН при поступлении (2б группа) к концу лечения выявлено достоверное уменьшение среднесуточной ЧСС на 7,7% (p<0,05). При этом отмечено достоверное снижение средней ЧСС в дневное время на 8,3%  и  в период сна на 7,6% (p<0,05).

Желудочковая экстрасистолия в первые сутки заболевания отмечалась у  14 из 19 больных 2а группы и у 15 из 21 больных 2б группы. Количество ЖЭС было незначительно большим в 2б группе больных (208,4±18,2 против 165,4±17,6 за сутки соответственно). На фоне терапии рамиприлом отмечено достоверное уменьшение числа экстрасистол в обеих группах: во 2а группе – на 34,9%, во 2б – на 29,3% (p<0,001). Достоверных различий в конце периода наблюдения по количеству ЖЭС между группами сравнения не выявлено. Полное исчезновение ЖЭС отмечено у 11 больных (61,1%) 2а группы и 7 больных (41,2%) 2б группы.

Таким образом, применение ингибитора АПФ рамиприла в первые 24 часа инфаркта миокарда уменьшает в 1,2 раза у больных частоту развития и степень тяжести сердечной недостаточности, приводит к достоверному уменьшению желудочковой экстрасистолии и достоверному снижению систолического артериального давления в среднем на 7,8 мм рт. ст. и увеличение фракции выброса через месяц наблюдения от начала заболевания. Назначение рамиприла в первые 24 часа инфаркта миокарда у больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточности по данным динамического суточного мониторирования ЭКГ сопровождается достоверным  уменьшением частоты сердечных сокращений в среднем на 8% и количества желудочковых экстрасистол в 1,5 раза через месяц наблюдения от начала заболевания.