ПЕРИНАТАЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЦНС У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ВНУТРИУТРОБНОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

УДК 616.83-091:618.33-022.1:616.98:578.825.12

Ж.Р. Идрисова, А.А. Сейтказыкызы, С.Г. Сафина, Р.С. Идрисова

Республиканская Детская клиническая больница «Аксай», Казахский национальный медицинский университет, Алматинский Институт усовершенствования врачей

Перинатальное поражение ЦНС у детей раннего возраста с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией. Идрисова Ж.Р., Сейтказыкызы А., Сафина С.Г.Идрисова Р.С., Республиканская Детская клиническая больница «Аксай», Казахский национальный медицинский университет, Алматинский Институт усовершенствования врачей.

В данной статье дана клиника, диагностика и терапия перинатальных поражений ЦНС (в форме ДЦП) у детей с персистиррующей ЦМВ инфекцией.

Ключевые статьи: дети, ЦНС, внутриутробные инфекции, перинатальные поражения, терапия.

Распространенность перинатальной и постнатальной ЦМВ инфекции варьирует в различных популяциях и ее роль в патологии детей раннего возраста велика. По данным российских и зарубежных авторов первичная ЦМВ-инфекция во время беременности когда беременная впервые инфицируется ЦМВ и происходит сероконверсия, встречается достаточно редко — в 0,7-4,1% случаев. Однако эта ситуация наиболее опасна в плане внутриутробной передачи инфекции плоду. Еще около 13-14% серопозитивных женщин подвержены во время беременности вторичной инфекции, которая может представлять собой как активацию латентной инфекции (рецидив), так и реинфекцию новым штаммом вируса [1]. По данным ГетияE.Г, 2008, инфекционно активный цитомегаловирус выявляется у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных в 16,5% случаев.[2] Также в Москве по данным Кудашова Н.И., 2008, с 1988-1993 в сравнении с 2000-2002 антитела класса IgG у матерей и их новорождённых больных детей стали выявлялись в 2 раза чаще (40–50 % и 90-95 % случаев соответственно). [3]

В целом суммируя литературные данные необходимо резюмировать, что общее число инфицированных и/или реактивировавших цитомегаловирусную инфекцию во время данной беременности составляет от 15 до 18 % всех беременных (таблицы 1 и 2).

В  большинстве случаев (>90%) клинические проявления заболевания у инфицированных или реактивировавших ЦМВ в данную беременность отсутствуют. У некоторых беременных (особенно при первичном инфицирование) возможно появление симптомов, характерных для инфекционного мононуклеоза (субфебрильная температура, слабость, головная боль, миалгия, кашель, боли в горле, тошнота, диарея, лимфаденопатия, редко гепатоспленомегалия и сыпь). При лабораторном обследовании крови отмечают незначительное повышение уровня печеночныхтрансаминаз, лимфопению или лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами в мазке периферической крови, тромбоцитопению. Длительность проявлений составляет от 1-2 нед при легком и до 6 нед при тяжелом течении заболевания.

Таблица 1 — Распространенность (в %) ЦМВ-инфекции среди женщин и новорожденных (А.П.Никонов, О.Р.Асцатурова, 2007)

Таблица 2 — Частота ЦМВ-инфекции у беременных и риск внутриутробного инфицирования (в %) (А.П.Никонов, О.Р.Асцатурова, 2007)

При этом (таблица 2) несмотря на низкий процент первичной ЦМВ-инфекции во время беременности (максимально до 4 %), риск ее передачи в этом случае плоду максимален, каждый третий ребенок даст манифестную тяжелую инфекцию. Частота обострения уже существовавшей ЦМВ-инфекции значительно выше (до 14 %), но роль ее в патологии новорожденного минимальна, а тяжесть достоверно ниже.

Каковы же симптомы манифестации перинатальной и или ранней постнатальной инфекции у новорожденного? Они многообразны, но наиболее рано (непосредственно в первый месяц жизни) манифестирует генерализованный ЦМВ-инфекция, которая характеризуется появлением специфической геморрагической сыпью по типу «черничного пирога», тромбоцитопенией, поражение мелких альвеолоцитов, а также желчных капилляров (некротический эндохолангит) [1, 2, 3]. Также из внутренних органов часто поражаются почки и кишечник, надпочечники, поджелудочная железа, пищевод, двенадцатиперстная кишка. Головной мозг при генерализованной форме поражается реже, при подостром течении часто.

Следующим типом клинического поражения является острая манифестация инфекции, возникающая как правило, в конце периода новорожденности (после 20 дня) и до 3 месяцев жизни, часто в форме острого энцефалита, а иногда первично-хронического гепатита[4].  Энцефалит ЦМВ-этиологии характеризуется очагами перифентрикулярнойлейкомаляции, а также поражение подкорковых ганглиев, реже мозжечка. Некротические очаги в сером веществе полушарий не характерны (в отличии от инфекции вируса простого герпеса ) [2]. Третий вариант манифестации ЦМВ-инфекции характеризуется подострым течением, инфицирование происходит главным образом во время родов или сразу после них, хотя возможно и антенатальное заражение. Клинически инфекция может проявляться желтухой с гепатитом или коъюгационной желтухой, в сочетании с поражением ЦНС. При этом зафиксировать именно острый, энцефалитический период поражения ЦНС зафиксировать не удается.

Ряд зарубежных исследователей изучали мозг плодов, погибших от ЦМВ инфекции [5, 6]. Так J. Malinger и соавт. обследовали мозг плодов с доказанной цитомегаловирусной инфекцией в культуре клеток. Патологические проявления эхогенности в перивентрикулярном регионе были выявлены у всех плодов. Изменения эхогенности сочетались с вентрикуломегалией, интравентрикулярной адгезией, перивентрикулярными кистами, изменением борозд и «артериальной васкулопатией», гипоплазия мозжечка и мозолистого тела отмечалась редко.

Скрининговое УЗИ-исследование и последующая магнитно-резонансная томография в большинстве случаев доказанной перинатальной инфекции ЦМВ доказывают, что наиболее частыми изменениями в ЦНС являются периветрикулярные очаги лейкомаляции, уменьшение объема передних отделов мозга (лобная и височная доли), кортикальные дисплазии, некрупные перивентрикулярные кисты, очаги глиоза в подкорковых областях и редко гипоплазии мозжечка и мозолистого тела [7].

В отдаленном периоде (в 3-4 года жизни) у детей при маломанифестной  ЦМВ-инфекции, в отличие от детей не имевших в перинатальный период маркеров ЦМВ, в 15-30 % выявляется отставание в психомоторном развитии разной степени выраженности, а также снижение слуха и нарушения зрения [9].

В этой связи нами была поставлена цельизучить роль текущей ЦМВ инфекции в развитии поражения ЦНС перинатального генеза (имевших рабочий диагноз детский церебральный паралич), а также отработать противовирусную терапию данной группе пациентов.

В связи с высоким уровнем персистерующей ЦМВ-инфекции у детей раннего возраста с диагнозом детский церебральный паралич, мы провели собственное клиническое исследование роли ЦМВ в перинатальной патологии ЦНС. В ходе скринингового исследования методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) было выявлено, что среди 325 детей с диагнозом ДЦП в возрасте от 3 мес до 1,5 лет (с 2009-2011 гг) у 95 (29,2 %) имелись маркеры ЦМВ-инфекции (суммарные IgG).

Целью нашего исследования было установить роль текущей ЦМВ-инфекции в патологии ЦНС перинатального генеза, особенно при ДЦП, а также разработать доступное, безопасное лечение этой инфекции у данного контингента больных.

Под нашим наблюдением было 40 детей в возрасте от 3 до 10 мес. с персистирующей ЦМВ-инфекцией и детским церебральным параличом (ДЦП). Эти дети были отбраны из 150 детей поступившых с  ДЦП с января по июнь 2012 года, что составило 27,2 %.  Основным диагнозом у детей с персистирующей ЦМВ-инфекцией при поступлении был ДЦП: у 12 детей (30 %) диагностирована гиперкинетическая форма ДЦП, у 15 (37,5 %) атонически-астатическая, у 13 (32,5 %) спастическая. Диагноз внутриутробной ЦМВ-инфекции у всех 40 детей был подтвержден наличием вируса в моче методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в моче, из них у 15 вирус был и в крови; у 7 выявлены IgM к ЦМВ в крови; IgG  к ЦМВ определялись у всех детей в высоких титрах (выше минимально позитивного в 15-25 раз). Количественные ИФА исследования и ПЦР проводились в сертифицированной лаборатории «SBS med» дважды, до начала терапии (на 2-3 день поступления) и через 30-45 дней ль начала противовирусной терапии (таблица 3).

Противовирусную терапию проводили всем детям, 32 ребенка (80 %) получили рекомбинантный интерферон альфа-2b человеческий (Виферон) в суппозиториях в дозе 25-30 ЕД на килограмм веса в течении 45 дней. После курса терапии у 21 детей (65,6 %) ПЦР ЦМВ было отрицательной. Семь детей получили еще и гипериммунный иммуноглобулин к ЦМВ (5 из них с вифероном, а 2 ребенка без).

Таблица 3 — Вирусологические данные в исследуемых группах до лечения.

Результаты исследования.

В анамнезе у 25 детей (62,5 %) имела место затяжная желтуха новорожденных, при это у 3 был диагностирован ЦМВ гепатит с повышение трансаминаз в 5-7 раз от нормы (АЛТ и АСТ) а у остальных желтуха была расценена как конъюгационная, при этом у 5 из 22 детей уровень билирубина превышал 220 мкмоль/л.  В то же время у 15 из 40 детей без перинатальной желтухи был зафиксирован дефицит веса к возрасту гестации, у 5 детей выставлен диагноз недоношенность. У всех 40 детей с новорожденности отмечалось отставание в психомоторном развитии, у 4 (10 %) судороги, у 28 (70%) пирамидная недостаточность, у 12 (30 %) после 1 месяца стали выявляться гиперкинезы, а еще у 12 (30 %) непаралитическая гипотония (атонически-астатический синдром).

Клинически у 10 детей (25%) в стационаре (как и в анамнезе) отмечалась персистирующая лихорадка до 38^оС, у 25 детей (62,5 %) умеренная лимфоаденопатия, у 4 детей (12,5 %) – увеличение печени и усиление эхогенности на УЗИ печени при некотором повышении до 1,7 норм трансаминаз.

В неврологическом статусе в момент поступления в стационар РДКБ «Аксай» у 25 детей (62,5%) отмечалась пирамидная симптоматика, включая гемипарезы у 15 детей (37,5%), а умеренное диффузное повышение рефлексов у 10 (25%) детей. Дистония (пластическое изменение тонуса) было отмечено у 14 детей (35%), в том числе у 12 (30%) в сочетании с постоянными атетоидными гиперкинезами, а у 5 (12,5%) гиперкинезы включали дистонические атаки. Непаралитическое снижение мышечного тонуса в сочетании с атаксией разной степени выраженности было отмечено у 15 детей (37,5%).

Все дети получали базисную неврологическую терапию, включая сосудистые препараты (цитиколин, винпоцетин), по показаниям терапию для снижения мышечного тонуса (мидокалм), противосудорожную терапию (4 детей с симптоматической эпилепсией и ДЦП). На этом фоне с момента получения позитивных результатов ПЦР 32 ребенка получали рекомбинантный интерферон альфа-2b человеческий (Виферон) в суппозиториях в дозе 25- 30 ЕД на килограмм веса в течении 30- 45 дней, а 8 детей не получали препарата интерферона. Кроме того, среди детей получивших Виферон (основная группа) 5 получили гипреиммунныйиммунглобулин к ЦМВ (Нео-цитотект), аналогичныйиммунглобулин вводили и 2 детей контрольной группы. Курс лечения Нео-цитотектом у этих 7 детей составил 5 введений каждые 48 часов.

Клинически и вирусологически (ПЦР-исследование мочи на ЦМВ) все дети обследовались через 30-45 дней от начала терапии Вифероном (таблица 4).

Таблица 4 — Вирусологические данные в исследуемых группах после лечения.

После курса терапии у 21 детей (65,6 %) ПЦР ЦМВ было отрицательной. Семь детей получили еще и гипериммунный иммуноглобулин к ЦМВ (5 из них с вифероном, а 2 ребенка без). При сочетании виферона и иммуноглобулина у 4 из 5 вирус в ПЦР отсутствовал. Побочных реакций аллергического или других типов выявлено не было. Из 8 детей, не получивших Виферон, 2-х вводился специфический иммуноглобулин, в динамике после лечения ПЦР на ЦМВ у них отрицательно, а у 6 детей сохранились положительные ПЦР на ЦМВ.

Клиническая динамика соматических и неврологических симптомов представлена в таблице 5.

Таблица 5 — Клиническая динамика соматических и неврологических симптомов у детей с ДЦП и персистирующей ЦМВ-инфекцией

^ΩВсе симптомы были оценены по 5 бальной шкале выраженности до (X1) и после (X2) терапии, а далее сравниваются X1-X2 в баллах.

*p<0.01 внутри группы

** p<0.01 между группами

Динамика нейровизуализационной картины (КТ и/или МРТ) также была проанализирована у 12 детей получивших ВИФЕРОН и 6 детей неполучившихВиферон в  таблице 6.

Таблица 6 — Динамика нейровизуализационной картины (КТ и/или МРТ) в анализируемых группах детей.

^ΩВсе симптомы были оценены по 5 бальной шкале выраженности до (X1) и после (X2) терапии, а далее сравниваются X1-X2 в баллах.

*p<0.01 внутри группы

** p>0.05 между группами

На фоне неврологического лечения (сосудистые препараты и симптоматические противоспастические и противосудорожные средства)  в совокупности с Вифероном и без Виферона есть достоверная разница между детьми с отрицательным результатом ПЦР на ЦМВ после лечения и лицами с продолжающейся персистенцией вируса. Более значительно уменьшился относительный объем очагов перивентрикулярнойлейкомаляции у лиц с отсутствием вируса в моче на фоне терапии Вифероном (p<0.01). Хотя и в группе контроля (без Виферона) дети, у которых вирус в ПЦР не стал выделяться, очаги глиоза также стали достоверно меньше.

Однако более значимая  позитивная динамика выявляется в объеме восстановления лобной доли мозга. Так, у детей получивших Виферон в комплексной терапии и элиминировавших вирус результате лечения объем роста лобной доли мозга достоверно выше (1,2 +0,64 против 0,9+0,25, p<0,01), чем у детей неполучившихВиферон, но также не имевших ЦМВ в ПЦР после терапии (это те, что получили только иммуноглобулин).  Это косвенно подтверждает выводы AnthonyN. vandenPol с соавт., 2007, о том, что рекомбинантный интерферон альфа дает более выраженный протективный эффект на развивающийся мозг, в сравнении с другими противовирусными препаратами (в частности с ганцикловиром).

Заключение и обсуждение результатов.

Таким образом, у почти трети детей (27,2 %) раннего возраста (от 3 мес. До 1,5 лет) ДЦП развился на фоне перинтального поражения ЦНС ЦМВ-этиологии. Назначение таким детям даже в поздние сроки (старше 3 мес.) с уже установленным диагнозом ДЦП противовирусной терапии достаточно эффективно.

Так у 65,6 % детей противовирусная терапия вифероном оказалась успешной (из них 19 % получили и специфический иммуноглобулин у ЦМВ). Отрицательные результаты были у 9 из 32 детей, при этом 1 из них получил сочетанную терапии со специфическим иммуноглобулином.

Особенно позитивная динамика противовирусной терапии в клинике детей с ДЦП и персистирующей ЦМВ-инфекцией отмечена  в отношении пирамидной недостаточности, гипотонии и когнитивного дефицита. Также родители отметили хороший эффект противовирусной терапии на общее оздоровление, дети стали субъективно меньше болеть у них улучшился аппетит. Особенно важно, что позитивная вирусологическая динамика, а именно отсутствие ЦМВ в  циркуляции после лечения, подтверждена данными нейровизуализации. У детей получивших полный курс Виферона достоверно лучше идет восстановление объема лобной доли, что вероятно и коррелирует со снижением когнтивного дефицита.

Все это в комплексе позволяет считать целесообразным назначение и проведение противовирусной терапии при персистирующей перинатальной ЦМВ-инфекции как причины ДЦП, в случаях длительной постнатальной циркуляции ЦМВ в организме (подострое течение). Критерием назначения терапии является наличие IgM к ЦМВ в в реакции ИФАи позитивные результаты ЦМВ в полимеразно-цепной реакции.