СОЗДАНИЕ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ НА ПРИМЕРЕ ОПЫТНОГО ПРОИЗВОДСТВА НАУЧНОГО ЦЕНТРА

27 Sep 2013

УДК 665.6

 

А.А. Азембаев,  А.Р. Тулегенова, А.Р. Курманалиева

РГП «Научный центр противоинфекционных препаратов» 

 

Чистые помещения  обеспечивают стерильность  и  качество в производстве инъекционных лекарств.

Ключевые слова: стандарты GMP; классы чистоты; перепа­ды давления; воздухоподготовка; фильтры НЕРА; воздушный шлюз; контаминация.

Чистые помещения — одно из важнейших научных достижений человечества – это инновационное техническое помещение, в котором концентрация частиц загрязняющих веществ поддерживается в определенных пределах в соответствии с требованиями стандартов производства различных продуктов.   Это помещение, в котором контролируется счетная концентрация аэрозольных частиц, построенное и используемое так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и накопление частиц внутри помещения, и позволяющее, при этом, контролировать другие параметры, такие как, температура, влажность и давление.

Впервые о необходимости создания чистых помещений  задумались хирурги в XIX веке. В 1860-е годы Лорд Листер добился значительного снижения инфекционных осложнений в своей операционной в Королевской больнице г. Глазго благодаря применению антисептического раствора (карболовой кислоты), убивающего бактерии. Этим раствором он обрабатывал инструменты, руки хирурга и хирургический разрез, и пытался предотвратить аэрозольное распространение инфекции путем распыления этого раствора в воздухе.

Разработка первых чистых помещений для промышленного производства началась во время второй мировой войны, и это, в основном, было обусловлено попытками повышения качества и надежности узлов и деталей различных видов вооружения, танков и самолетов.

Открытие процессов ядерного расщепления, а также исследования в области разработки биологического и химического оружия, проводимые в период Второй мировой войны с 1939 по 1945 гг., стимулировали производство высокоэффективных воздушных фильтров НЕРА (High Efficiency Partieulate Air), необходимых для очистки воздуха от опасных микробиологических или радиоактивных аэрозольных загрязнений.

Чистые помещения с большими объемами хорошо очищенного воздуха, подаваемого через потолочные воздухораспределители, начали строить в период с 1955 г. до начала 1960-х годов. Кондиционированный воздух фильтровался «абсолютными» фильтрами, способными задерживать 99,95% частиц размером 0,3 мкм; в помещении поддерживалось избыточное давление.

Правила GMP ЕС носят рекомендательный характер и не содержат технических требований к чистым помещениям.

Не существует единого руководящего документа по проектированию и эксплуатации фармацевтичес­кой чистой зоны. Однако отраслевой стандарт «Над­лежащая производственная практика» (GMP, Good Manufacturing Practice), версии которого приняты во всех странах мира — GMP FDA, GMP ЕС, GMP Все­мирной организации здравоохранения и др., исполь­зует методологию чистых помещений, изложенную в серии международных стандартов ИСО 14644. Принципы GMP и стандарты ИСО 14644 лежат в ос­нове подготовки четкой и функциональной специфи­кации на все этапы производства фармацевтической продукции, отвечающей требованиям контролирую­щих органов.

Международные эксперты внесли значительные изменения в стандарты серии ИСО 14644, связанные с чистотой воздуха по аэрозольным частицам.

Новая FDIS-версия ИСО 14644-1 определяет 9 классов чистоты, в каждом из которых задана максимально допустимая концентрация в зависимости от размера частиц для каждого класса

В области технологии чистых помещений международная стандартизация ведется двумя органами:

• на европейском уровне — CEN;

• на общемировом уровне — ISO.

ISO (Международная организация по стандартизации) и CEN (Европейский комитет по стандартизации) — основные координаторы международной технической стандартизации

Согласно соглашения, вступившего в силу в 1991 году, существуют процедуры взаимного признания стандартов, разработанных в любой из этих двух организаций.

GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристиками воздуха на классы чистоты А, В, С и Д

Класс А. Локальные зоны для технологических операций требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов в открытом состоянии, проводится смешивания в асептических условиях.

Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D. чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Чистое помещение, в Научном центре Противоинфекционных препаратов  смонтировано по требованиям международных стандартов.

На входе в чистое помещение имеется воздушный шлюз, обеспечивающий доступ в помещение согласно действующим правилам.

Воздушный шлюз является небольшой камерой с двумя дверьми, в которую через два HEPA-фильтра подается кондиционированный воздух.

Рисунок 1 — шлюзовая камера

 

На фото 1 показана шлюзовая камера, через которую проходит персонал в «чистую» зону. Двери воздушного шлюза не отрываются в разные стороны  одновременно,  так как предусмотрена система блокировки, которая  предотвращает проникновение микроорганизмов и загрязняющих частиц из одного помещения  в другое.

Оборудования чистого помещения и все системы (в том числе установки обработки воздуха, воздуховоды, канальное оборудование) имеют возможность чистки, замены и сервисного обслуживания.

В помещениях, в которых необходима высокая степень стерильности, используется трехступенчатая фильтрация:

• Фильтр первой ступени. Для содержания в чистоте установки обработки воздуха, располагается во входной секции установки. (Класс F4-F5).

• Фильтр второй ступени. Применяется в качестве конечного элемента для содержания в чистоте воздуховода. (Класс F7-F9).

• Фильтр третьей ступени. Ставится на входе в чистое помещение для обеспечения гигиенических условий. (Класс Н13-Н14).

В помещениях с отрицательным перепа­дом давления воздух откачивается через обратный НЕРА-фильтр, создавая отрицательное давление внутри (что предотвращает выход загрязнений из помещения), в то время как через вентиляционные и другие проемы поступает воздух снаружи. Дав­ление воздуха, поступающего в помещение, пред­отвращает выход из него загрязнений.

Гигиеническая установка обработки воздуха с одной стороны предотвращает проникновение микроорганизмов и загрязняющих частиц в помещение,  с другой стороны, исключает образование и накопление посторонних веществ.

Система вентиляции поддерживает положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Помещения различных классов имеют перепад давления 10 — 15 Па (рекомендуемый диапазон).

Согласно табл. 1, чистые помещения и чистые зоны подразделяются в зависимости от максимально допустимой счетной концентрации аэрозольных частиц в единице объема воздуха, размером от 0,1 до 5,0 мкм.

 

Таблица 1 —  Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха

Зона	в оснащенном состоянии		в эксплуатируемом состоянии
	0,5 мкм	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм
А	3 520	20	3 520	20
В	3 520	29	352 000	2 900
С	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Не регламентируется	Не регламентируется

 

Допустимое число частиц в 1 м3 воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной уборки в течение 15-20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии персонала.

Все ингредиенты, входящие в состав стерильных лекарственных средств регулярно подвергаются проверке на стерильность или микробную контаминацию. Допустимое количество микроорганизмов указываются  в стандартах предприятия на каждый вид сырья.

Воздух помещениях — потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому уровень его чистоты является одним из главных вопросов технологической гигиены и определяет класс чистоты помещения.

Еще одним из основных источником загрязнения является сам персонал. Поэтому в чистых помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, предусмотренное соответствующими инструкциями.             Как известно, среднее количество микроорганизмов, выделяемых человеком за 1 мин. достигает 1500-3000. Защита лекарств от загрязнений, источником которых служит человек, является одной из основных проблем и решается благодаря личной гигиене сотрудников и использованию технологической одежды.

В Научном центре чистое помещение опытного производства расположено в изолированной части производства. Конструкторское решение принято с учетом коммуникационных путей, чистоты подаваемого воздуха по специальной воздухоподготовительной системе.

Удобство чистого помещения  в опытном производстве Научного центра также заключается  в том, что по ходу производства можно выяснять любые детали процессов по внутреннему телефону не покидая чистое помещение. Телефон встроен в стену, легким нажатием кнопок набирается нужный номер не только внутреннего АТС, но и любой городской телефон. Через микрофон телефона можно говорить находясь в любой точке внутри помещения. Однако использование телефона считается исключением, так как все действия на производственном рабочем месте строго регламентированы  по Стандартным Операционным Процедурам (СОП). Все действия сотрудников в чистом помещении может наблюдать и контролировать руководитель через специальное  окно  в стене и только  в крайнем случае использовать  внутренний телефон.

Рисунок 2 — Смотровое наружное  окно и  шлюз для передачи материалов  в чистое помещение

 

Как видно на Фото 2, большое  окно  расположенное рядом со  шлюзом для передачи вспомогательного материала из помещения классов разной чистоты позволяет наблюдать за работой персонала, а также проследить передвижение вспомогательного материала из одного  класса чистоты в  другой.

Шлюз для передачи материалов имеет систему «ниппель»: при открытии дверца одной стороны, автоматический блокируется дверца  с другой стороны. При закрытии дверца снаружи, проводится обработка ультрафиолетом поставляемого материала в самом шлюзе. Кроме того, большую роль играет и перепад давления между помещениями разных классов чистоты. Таким образом, материал поступающий с помещения одного класса в другой, проходит обработку на бак. чистоту.

Одним из уязвимых мест является электроснабжение. Уже на этапе проектирования планируются типы, виды, количество и месторасположение электрооборудования. Кроме того, обязательно нужен автономный аварийный источник питания, обеспечивающий подачу 100% установленной мощности.

Вентиляционное обо­рудование обеспечивает заданный проектным решением коэффициент воздухообмена в помещении,  надлежащий класс чисто­ты воздуха, его влажность и температуру.

При создании проектного решения для чистых помещений обычно применяется система рециркуляции воздуха с постоянным забором свежего воздуха в объёмах от 15% до 50% с целью экономии ресурса фильтрующих элементов и сокращения теплопотерь, как при нагревании внешнего воздуха, так и при охлаждении. Конструкция рециркуляци­онной системы использует обычно пространство двой­ного потолка (Фото 3) — пространство между потолками или двойной стены — пространство между стенами либо комбинацию таковых.

 

Рисунок 3 — Вентиляционная камера в пространстве «двойного потолка»

 

Наличие «двойного потолка» позволяет инженерам Научного центра  контролировать инфраструктуру воздухоподготовки в свободном доступе.

Система воздухоподготовки -это создание определенных параметров воздуха в помещениях. Поддержание избыточного давления в чистых помещениях необходимо для защиты помещения от нежелательных загрязнений, предотвращения перекрестного загрязнения между зонами, поддержания требуемых значений темпера­туры и влажности.

Разность температур приточного и внутреннего воздуха также  оказывает влияние на воздухоподачу системы.

Влажность в каждой зоне чистого помещения контролируется зональным регулятором влажности.

Работающее оборудование может является источником шума На передачу вибрации влияют размеры и масса оборудования. Слоистые («вафельные») бе­тонные плиты, расположенные под оборудованием в чистых помещениях, хорошо пре­дотвращают передачу вибрации от работающего оборудования на другие производственные зоны и метрологические приборы.

Выводы:

1       Чистое помещение создает условие для предотвращения проникновения микроорганизмов и загрязняющих частиц из одного помещения  в другое и тем самым повышает качество производимой продукции.

2       Чистое помещение  должно быть  удобным в работе для персонала, который  выполнял бы все свои обязанности  без нарушения норм чистоты класса.

Список литературы

1       ISO 14644-1:1999 «Cleanroom and associated controlled environments — Part 1: Classification of air cleanliness»

2       VDI 2083 Part 5.1 (Sep. 2007) «Cleanroom technology — Cleanroom operation» (VDI-Society Civil Engineering & Building Services)

3       ГОСТ ИСО 14644-1-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».

4        ГОСТ 28471-90 01.07.91 Продукция микробиологическая. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение.

5        Журнал «Чистые помещения и технологические среды» №2 2012г.

6       Б.В.Баркалов, Е.Е.Карпис. Кондиционирование воздуха в промышленных, общественных и жилых зданиях. М.: Стройиздат, 1982. — 312 с.

7       В.Н.Богословский, О.Я.Кокорин, Л.В.Петров. Кондиционирование воздуха и холодоснабжение. М.: Стройиздат, 1985. — 367

8       ГОСТ 10581 – 91 Межгосударственный стандарт.

 

 

Ә.А. Әзембаев, А.Р. Тулегенова, А.Р. Курманалиева

Ғылыми орталықтың тәжiрибелi өндiрiстiгiң  үлгісі бойынша

 таза бөлмелерді құру

Түйін: таза бөлмелер дәрідәрмектердін таза және зарасыздырылған сапасы жоғары болып шығыун  қамтамасыз етедi.

Түйінді сөздер: GMP стандарттары; тазалықтың таптары; қысым алмасуы; ауа тыныстығы; НЕРА сүзгiлер; ауа шлюз; контаминация.

A.A. Azembayev, A.R. Tulegenova, A.R. Kurmanaliyeva

Creation of pure facilities on an example of pilot production

of the Centre of science

Resume: pure facilities provide sterility and quality in manufacture Injection medicines.

Keywords: standards GMP; classes of cleanliness; pressure differences; air handling; filters NERA; an air sluice; contamination.

 

СОЗДАНИЕ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ НА ПРИМЕРЕ ОПЫТНОГО ПРОИЗВОДСТВА НАУЧНОГО ЦЕНТРА