18 Mar 2013

УДК 615.454.122.014.015

 

З.Б. Сакипова, С. К. Жетерова, Р. М. Блатов

Казахский Национальный Медицинский Университет имени С.Д. Асфендиярова

В статье говорится о появлении и использовании трансдермальных терапевтических систем в современной медицинской практике, преимуществах их применения в сравнении с традиционными лекарственными формами. Представлен обзор ТТС зарегистрированных в мире, России и Казахстане и проведен анализ объема рынка ТТС в мире и актуальности их применения.

Во многих клинических ситуациях доставка лекарственных веществ с помощью трансдермальной терапевтической системы оказывается удобным и безопасным методом фармакотерапии и зачастую представляет привлекательную альтернативу пероральным лекарственным формам.

Ключевые слова: трансдермальные терапевтические системы, трансдермальная доставка

 

Начиная с первых этапов развития фармации и вплоть до XX века, лекарственная фор­ма (ЛФ) не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего лекарственного вещества (ЛВ) и его дозой.

С развитием аналитических методов конт­роля препаратов и  определения действую­щих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания ЛВ, их концентрации, характера распределения в тканях и орга­нах от вида ЛФ и пути ее введения [1]. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие вещества, активные парентерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ. Значительные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из ЛФ.

Среди различных систем доставки лекарственных веществ – пероральных (осмотические мининасосы), парентеральных (наночастицы и нанокапсулы), субкутальных (имплантанты), внутриполостных (внутриматочные инсерты и свечи), и т.д. – наибольшее распространение и коммерческий успех получили трансдермальные терапевтические системы (ТТС) [2], нанесение которых предполагается как на кожу, так и на слизистые оболочки [3]. Они предназначены для непрерывной подачи содержащихся в них ЛВ через неповрежденную кожу в системное кровообращение в течение длительного времени с заранее заданной скоростью [2-5]. ТТС принадлежат к новому поколению ЛФ, в которых используется технология контролируемого высвобождения ЛВ. Она основана на том, что ЛВ непрерывно подается в организм со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛВ, близкий к минимальному терапевтическому уровню. В отличие от этого уровень концентрации ЛВ при использовании традиционных лекарственных форм имеет пики, которые могут достигать токсического уровня, когда проявляются побочные эффекты [2]. Использование трансдермальных лекарственных форм в сравнении с пероральными позволяет снизить терапевтическую дозу лекарственных веществ, за счет отсутствия инактивации или снижения активности лекарства в результате «эффекта первого прохождения», желудочного, кишечного и печеночного метаболизма [6, 7] и минимизировать риск развития гастроинтестинальных побочных реакций. Это особенно важно при применении таких нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак, кетопрофен и другие.

В последние десятилетия  Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уделяет все большее внимание актуальной проблеме – побочным действиям и осложнениям в результате приема лекарственных средств (ЛС). ВОЗ координирует и поддерживает деятельность национальных центров по контролю безопасности лекарств в более чем 80 странах, участвующих в Международной программе по мониторингу лекарств, в том числе и в Казахстане.

Согласно мониторингу побочных действий ЛС в период с мая 2005 по сентябрь 2010г., за 5 лет было зарегистрировано 2469 карт-сообщений о побочных действиях ЛС, выявленных на территории Республики Казахстан. Из них, на лекарственные препараты отечественных производителей – 1123, зарубежного производства – 1346 карт-сообщений. При этом сообщений о серьезных побочных действиях с угрозой для жизни было 86, с летальным исходом – 22 [8]. Доказывает высокий темп роста возникновения побочных действий ЛС и то, что по данным  Национального Центра Экспертизы Лекарственных Средств Министерства Здравоохранения РК на 30 ноября 2012г. поступило уже 3 960 карт-сообщений о побочных действиях лекарственных средств [9].
Так, затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в разных странах от 5 до 17% от общих затрат на здравоохранение [10] и использование новых лекарственных форм, позволяющих снизить риск развития побочных действий является экономически целесообразным.

На сегодняшний день для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью. К примеру, в лечении сердечно-сосудистых заболеваний с успехом используются пластыри нитроглицерина и клонидина: в первом случае трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 10–12 часов, во втором — на протяжении семи дней. Для сравнения оральное назначение клонидина требует 2–3-разового приема [11]. Для купирования хронических болей у онкологических больных применяется трансдермальная форма фентанила, обеспечивающая длительную — трехдневную анальгезию [12].

ТТС становятся популярными во всем мире. Согласно данным последних лет и специальному отчету компании PharmaLive, что отражено на диаграмме и в таблице 1, с 2005г. наблюдается ежегодный двухзначный рост объема продаж ТТС на мировом рынке  и, исходя из прогнозов, к 2015 году объем рынка увеличится почти в 1,5 раза и достигнет 31,5 миллиарда долларов [13,14].

 

В таблице 2 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, причем более 80% из них представлены на рынке РФ с 2008 года [15].

 

Таблица 2 — ТТС, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2012)

 

В таблице 3 представлены ТТС, зарегистрированные в других странах, за исключением тех, которые уже перечислены в таблице 2.

 

Таблица 3 – Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах мира [16]

В таблице 4 – обзор ТТС, находящиеся на разных стадиях разработки.

 

 

Таблица 4 – ТТС, находящиеся на различных стадиях разработки [16]

№	Препарат/активное вещество	Показания	Компании разработчики
	а-Интерферон	Рак, вирусная инфекция	Helix BioPharma
	GP2128	Сердечная недостаточность	Gensia
	KB R6806	Рвота	Organon
	N0923	Болезнь Паркинсона	Discovery Therapeutics
	Альпростадил	Сексуальные расстройства	MacroChem
	Бупренорфин	Боль	Gruenenthal
	Буспирон	Тревога, депрессия, расстройство внимания	Sano
	Ветепорфин	Рак, псориаз, артрит, ретинопатия	British Columbia University
	Диклофенак	Боль, воспаление	Noven
	Ибупрофен	Остеоартриты	MacroChem
	Изорбит динитрат	Стенокардия	Rotta
	Инсулин	Диабет	Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA
	Кетопрофен	Боль, воспаление	Noven
	Кеторолак	Боль	Pharmetrix
	Клонидин	Гипертония	Maruho
	Ксаномелин	Болезнь Альцгеймера	Eli Lilly
	Лидокаин	Боль, мигрень	American Pharmed, TheraTech
	Метилфенидат	Расстройство внимания	Noven
	Миконазол	Микозы	Noven
	Никотин	Никотиновая зависимость	Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn
	Никотин и мекамиламин	Никотиновая зависимость	Sano
	Нитрат	Стенокардия	Pharmetrix
	Нитроглицерин	Стенокардия	Hercon, Noven
	Норэтистерон ацетат	Дефицит гормонов	Ethical
	Норэтистерон и эстрадиол	Дефицит гормонов	Rotta
	Оксибутин	Недержание мочи	Alza
	Перголид	Болезнь Паркинсона	Athena Neurosciences
	Пироксикам	Боль, воспаление	Noven
	Празозин	Доброкачественная гипертрофия предстательной железы	Cygnus
	Прогестоген	Дефицит гормонов	Noven
	Сальбутамол	Астма	Noven
	Сальбутамол + альбутерол	Астма	Sano
	Селегилин	Болезнь Альцгеймера, депрессия	Somerset Laboratories
	Синтетический прогестоген	Контрацепция, дефицит гормонов	Population Council
	Скополамин	Рвота	Noven, Sano
	Тестостерон	Гипогонадизм	Fabre
	Тестостерон	Гипогонадизм, остеопороз	Ethical
	Тестостерон	Дефицит гормонов	TheraTech
	Тестостерон и эстрадиол	Дефицит гормонов	TheraTech
	Тиатолсерин	Болезнь Альцгеймера	Axonyx
	Тиацимсерин	Болезнь Альцгеймера	Axonyx
	Тулобутерол	Астма	Hokuriku
	Фенопрофен	Боль, воспаление	Noven
	Физостигмин	Болезнь Альцгеймера	Pharmetrix
	Флубипрофен	Боль, воспаление	Noven
	Эстрадиол	Дефицит гормонов	Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier
	Эстрадиол и левоноргестрел	Дефицит гормонов	Gruenenthal
	Эстрадиол и норэтистерон	Дефицит гормонов	Ethical, Novartis
	Эстрадиол и прогестин	Дефицит гормонов	Cygnus, TheraTech
	Эстрадиол с синтетическим прогестогеном	Дефицит гормонов	Sano
	Эстроген	Дефицит гормонов	Elan
	Эстроген и прогестин	Дефицит гормонов	Hercon
	Эстроген и прогестоген	Дефицит гормонов	Fournier, Sano
	Эстроген и прогестоген	Контрацепция	Cygnus, Pharmetrix
	Этинилэстрадиол	Дефицит гормонов	Cygnus
	Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат	Дефицит гормонов	Warner- Lambert

 

В таблице 5 представлены зарегистрированные и разрешенные к применению ТТС в РК.

 

Таблица 5 – ТТС, зарегистрированные в РК  (Реестр лекарственных средств, НЦЭЛС, 2012) [17]

№	Торговое название		Международное непатентованное наименование (МНН)	Показания	Производитель
	Матрифен	Фентанил		Болевой синдром у онкологических пациентов	Никомед Дания АпС
	Долфорин				Лабораториос Бета С.А. для Гедеон Рихтер ОАО, Венгрия
	Депонит 10	Нитроглицерин		Боль при стенокардии, инфаркте миокарда	Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн
	Евра	Норэлгестромин+Этинилэстрадиол		Контрацептивное средство	Янссен Фармацевтика Н. В.
	Олфен 140 мг	Диклофенак		Купирование боли различной этиологии	Тейка Фармасьютикал Ко., Лтд. для Мефа ЛЛС, Швейцария
	Диклофенак-ратиофарм 140 мг				Тейка Фармасьютикал Ко Лтд для Ратиофарм ГмбХ, Германия
	Кетотоп	Кетопрофен			Pacificpharma Corporation (заявитель: Химфарм АО, Казахстан)
	Ньюпро	Ротиготин		Монотерапия идиопатической болезни Паркинсона на ранней стадии	Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн

 

Заключение

Трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы, как альтернатива перорального и внутривенного назначения и особенно привлекательна для пациентов, страдающих хроническими заболеваниями. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет удобен для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.

Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам аналитиков фармацевтического рынка, мировые объемы продаж ТТС будут расти [13,14]. Это связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки [16].

В Республике Казахстан к 2005 году было зарегистрировано лишь две ТТС, а к 2012 году представлено уже 8 торговых наименований [17]. Учитывая тот факт, что на мировом фармацевтическом рынке с каждым годом становится все больше новых ТТС, это позволяет предполагать, что в ближайшие несколько лет в Казахстане сохранится положительная динамика регистрации всё большего числа новых ТТС и их более широкого применения среди населения.

Список литературы

1              Л.А. Иванова. Технология лекарственных форм в двух томах. —  Том 2. – М.: 1991.

2       Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмахчи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставкa лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм. журн. — 2001.  – Т. 35.  – С. 29–42.

3       Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу – достижения и перспективы (обзор) //ВЕСТНИК ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация.  – 2004. —  C. 176 – 183

4       Харкевич Д. А. Фармакология, 8-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

5       Тохмахчи В.Н., Васильев А.Е., Краснюк И.И., Рудакова И.П., Сомов Д.В., Самылина И.А. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Трансдермальные терапевтические системы» //Фармация.  — 2008.  — № 3.  — С. 3–6.

6       Кривошеев C.A., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные   лекарственные формы: пластыри: учебн. пособие /

Под общ. ред. В.А. Быкова. – М.: МАКС Пресс, 2005. —  104 с.

7       Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. Т. 2. – М.– СПб.: Бином-Невский, диалект, 1998. —  С. 61–88.

8       Байдуллаева Ш.А., Проблемы антибиотикорезистентности и мониторинг побочных действий антибактериальных препаратов в Казахстане. //РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК

9       Данные РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК, www.dari.kz

10    Kelly, M.S. Effect of internal reporting criteria on suspected adverse drug resctions submitted to MedWatch / M.S. Kelly, A.P. Smith, L. Tuteja, S. Tuteja // Am J Health-Syst Pharm. – 2006. — Vol. 63. — P. 949-952.

11    Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств Депонит, Катапресс, Клофелин

12    Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Матрифен

13    Transdermal Delivery Market Predicted to Reach $31.5 Billion by 2015: PharmaLive Special Report

14    The Top 40 Transdermal Drug Delivery Technology Companies Worldwide, http://www.researchandmarkets.com

15    Реестр лекарственных средств РФ, 2012, http://grls.rosminzdrav.ru/

16    Transdermal drug delivery, Mark R. Prausnitz, Robert Langer; Nat Biotechnol. 2008. — 26(11). –P. 1261–1268.

17    Государственный реестр лекарственных средств РК, 2012, www.dari.kz

 

З.Б. Сакипова, С. К. Жетерова, Р. М. Блатов

Трансдермалды терапиялық жүйелер және оның жері фармацевтикалық секторда

 

Түйiн: Мақалада қазіргі заманғы медицина практикасында трансдермалды терапиялық жүйелердің пайда болуы және пайдаланылуы туралы, оларды дәстүрлі дәрілік нысандармен салыстырғанда пайдаланудың басымдықтары туралы айтылған. Макалада ТТЖ шолуы тіркелген арада әлемде ұсын-, Ресейде, Қазақстанда және ТТЖ базарының көлемінің анализы арада әлемде өткіздір-өткізу және оның қолданысының өзектілігіне туралы айтылған. Көптеген клиникалық жағдайларда дәрілік заттарды трансдермалды терапиялық жүйелер көмегімен жеткізу ыңғайлы және фармакотерапияның қауіпсіз әдісі болып табылады және көбіне пероралды дәрілік нысандарға ынталандырушы баламаны ұсынады.

Түйінді сөздер: трансдермальды терапиялык жүйелер, трансдермальды жеткізу

 

 

 

 

 

Z.B. Sakipova, S.K. Zheterova, R.M. Blatov

Transdermal therapeutic systems and their place in the pharmaceutical sector

 

Resume: In the article says about origin and use of transdermal therapeutic systems in modern medical practice, about advantages of their use compared with traditional dosage forms. The article provides an overview of registered TTC in the world, Russia and Kazakhstan, and the analysis of the TTC market in the world and the relevance of their use. In many clinical situations, drug delivery via transdermal therapeutic system is a convenient and safety method of pharmacotherapy and often present an attractive alternative to oral dosage forms.

Keywords: transdermal therapeutic systems, transdermal delivery

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ИХ МЕСТО В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ СЕКТОРЕ