КОФЕРМЕНТ Q10 ЖӘНЕ ОНЫҢ ФИЗИОЛОГИЯДАҒЫ, МЕДИЦИНАДАҒЫ МАҢЫЗЫ

18 Mar 2013

УДК 615.83: — 612.062

Н.Р.Аблаев, Л.Б.Шайкенова,

А.Ж.Дуйсенбаева, Г.Е.Аскарова, У.А. Ускенбаева

Зертханалық диагностика және молекулярлық медицина кафедрасы

ҚазҰМУ

 

 

Әдетте дені сау ересек адамның  қан плазмасында  СоQ10 деңгейі 0,4- 2,0 мкг/мл құрайды. Коэнзим Q («барлық жерде кездесетін хинон»)  адам мен жануардың барлық тіндерінде кездесетін өте сезімтал қоысылыс болып табылады.  Оның құрамы түріне және ағзалық арнайылығына байланысты. СоQ10 көбінесе энергетикалық жоғары жұмыс істейтін немесе метаболикалық белсенді тіндерде кездеседі. Мысалы, жүректе (114 мкг/г), бүйректе (67 мкг/г), бауырда (55 мкг/г) және бұлшық етте (40 мкг/г). Бұл құбылыс әрине кофермент Q10 негізгі қызмет атқаратын осы тіндердің митохондриясында көптеген мөлшерде кездесу фактісімен байланысты.

Түйінді сөздер  Убихинон, кофермент Q10, коэнзим Q10, α-токоферол, тотығушы фосфорлаушы,  холестерол, гиперхолестеролемия

 

Кіріспе

Убихинон, кофермент Q10, коэнзим Q10 (ubiquinone, coenzyme Q10, coenzyme Q) – бұл құрамында хиноидин тобы (бұдан Q-дың мағынасы) және 10 изопрелин тобы (бұдан 10 санды) бар  бензохинон болып табылады. Бұл көбінесе адам және жануар ағзасындағы митохондрияда түзілетін майды ерітетін зат болып табылады.

Кофермент Q10   әр түрлі түрлері

 

Убихинонның танымал қызметі

Медициналық тәжірибеде қолданылатын антиоксиданттардың ішінде – фермент емес  убихинон (коэнзим Q10) әлде қайда тиімді  – митохондрий, лизосома, Гольджи аппараты, плазматикалық мембрана міндетті комплемент болып табылатын табиғаты эндогенді зат болып есептеледі. Коэнзим Q10  митохондрияда электрондарды тасымалдаушы

ретінде тотығушы фосфорланудың  АҮФ түзілуіне қатысады. Коэнзим Q10 І және ІІ  тыныс кешенінің ІІІ-ші тізбекке ауысуында электрондар алмасуының  маңызды бағаны болып табылады.  Дегидрогенезді және цитохромды компоненті өзара байланыстыратын тыныс тізбегінің жалғыз қатысушысы:

ФМН Н2 (ФАДН2) + CoQ  →  ФМН (ФАД) + CoQH2                                                                           CoQH2 →  CoQ + 2H+  + 2 e.  Электрондар (2e) цитохромдар беріледі ( цхb)                           

Убихинон – адамда және жануарда түзілетін липид ерітуші жалғыз антиоксидант. Одан басқа, коэнзим Q10-ның маңызды қасиеті оған антиоксидантты белсенділігін қайтаратын ағзасындағы ферментті жүйенің және табиғаты ферментті емес жүйенің (аскорбата, α-токоферола)  оның қышқылдық формасының тұрақты регенерациясы болып табылады.

Дені сау ересек адамның  әдеттегі қан плазмасында  СоQ10 мөлшері 0,4- 2,0 мкг/мл құрайды. Коэнзим Q («барлық жерде кездесетін хинон»)  адам мен жануардың барлық тіндерінде кездеседі. Оның құрамы түріне және ағзалық арнайылығына байланысты. СоQ10 көбінесе энергетикалық жоғары жұмыс істейтін немесе метаболикалық белсенді тіндерде кездеседі. Мысалы, жүректе (114 мкг/г), бүйректе (67 мкг/г), бауырда (55 мкг/г) және бұлшық етте (40 мкг/г). Бұл жағдай тіндерде кофермент Q10-ды негізінен қызметін атқаратын митохондрии санының көп орналасуының себебінен болуы мүмкін .                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 Убихинонның деңгейінің жасқа байланысты өзгеруі                                                         

CoQ10-ның ең жоғарғы концентрациясы 20 жаста жүректе, бауырда, бүйректе  болады. 1 жасқа дейінгі кезеңде  CoQ10 шыңы бүйрекүсті безінде және ұйқы безінде кездеседі. Жас ұлғая келе бұл мүшелердегі СоQ-ның  концентрациясы төмендейді. 30 жастан кейінгі кезеңде кофермент Q10 препараттарын антиоксиданттармен бірге тұрақты қабылдау керек.

Кофермент Q10- ның көп мөлшері басқа ағзалардан қарағанда жүрек бұлшық еттерінде көп болады. Сондықтан да,  кофермент Q10  жүрек- қан тамыр ауруларында, төс артындағы ауру сезімі, жүрек ақауы, тәж артерияларының тромбозында, АҚҚ көтерілуінде көрінеді. Коферментті зерттеуде беделді    дәрігер Карл Фолкерс (Техасс университеті) жапон ғалымы, Тацуо Ватанабе екеуі біргіп сау адамның және жүректің ишемиялық аурулармен ауыратын 100 науқастың қанының үлгісін салыстырды. Сау адамдардан қарағанда кофермент Q10 деңгейі  кардиологиялық науқастарда 25%-ға кем болды. Кофермент Q10-дың  жетіспеушілігі деңгейі барлық кардиологиялық науқастарда 75%, бұл қоспаны қабылдағандардың бәріне айтарлықтай емдік әсер көрсеткен. Кейіннен дәрігер  Фолкерс  келесі қорытындыға келді: жүрек аурулары коферменттің жетіспеушілігін шақырмайды, керісінше коферменттің жеткіліксіздігі жүрек ауруын шақырған.

 Q10 коферментінің қолданылуы

Коэнзим  Q10 (CoQ10) – бұл табиғи пайда болған заттек, сонымен қатар тамақтанатын азық-түлік қатарынан табылған.

1. Тағамдағы қоры – салыстырмалы төмен , күнделікті тамақтанғанда адам күніне 10мг-нан аз, көп бөлігін етпен және құс етімен бірге қабылдайды. CoQ10 бұл мөлшері адам ағзасындағы қызметі үшін жеткіліксіз.

2.Энергия өнімі: CoQ10 жануарлар ағзасында барлық жасушалары үшін  универсальді энергетикалық қоры болып табылатын, яғни қоректену кезінде түзілген энергиядан  АҮФ-ке айналуы үшін қажет. CoQ10 осы сияқты қызметін, электрондардың  және митохондрий мембраналарындағы тотығушы фосфорлануының тасымалдануына қатыса отырып орындайды.

3.Антиоксидантты қорғаныс: CoQ10 бос радикалдардың генерациясын тежейтін және липидтерді ( жасушалардың мембраналары ), ДНК және әртүрлі ақуыздарды қышқылды зақымданудан қорғайтын,  майда жақсы ерітуші антиоксидант болып табылады.

Убихинон қандай топта антиоксидант түрінде жұмыс істейді

4. Антиоксиданттардың қалпына келуі:   кофермент Q10  — липофильді байланыс, липофильді фазаның мембранасымен тікелей емес әсерлесе алады, бірақта оның  мембранада ыңғайлы орналасуына қатысатын өте ұзын көмірсулық бөлігі (50 атомдар С) бар, сонымен бірге ол мембрананың ішінде жақсы жұмыс жасай отырып, Е дәруменінің регенерациясына қатысады. С дәрумені липидті фазамен  цитоплазма немесе жасуша аралық сұйықтықтағы гидрофильді ортасының аралығындағы аймақта,сутек атомын   α-токоферол-радикалға бере отырып, соңғы белсенді α-токоферолды қалпына келтіреді. Осының нәтижесінде аскорбин қышқылы монодегидроаскорбатқа қышқылданып, глютатион және глютатионредуктазаның көмегімен одан әрі қалпына келе береді.  Майда да және суда да еритін байланыстырушы липой қышқылы кофермент Q10  және аскорбин қышқылының белсенді формаларын  регенерациялауға қабілетті. Осымен, антиоксиданттардың бөлектігінің күштілігіне қарамай, олар липидтерді, ақуыздарды және хромосомаларды прооксиданттардың әсерінің зақымдануынан, топпен жұмыс жасай отырып, жақсы қорғауға қабілетті. Қазіргі уақытта Q10 коферментінің ағзаға жеткіліксіз түсуінен, яғни миға патологиялық әсері болатыны туралы мәліметтер дәлеледенген. Паркинсон ауруы кезінде, паркинсон жағдайы кезінде де кофермент Q10 жеткіліксіздігі патологиялық маңызды қасиетке ие. Жасушаның өлеттенуіне жасуша энергиясының тапшылығына әкелетін кофермент Q10-мен байланысты, ал жасушаның өлеттенуі Паркинсон сияқты Альцгеймер ауруы кезінде де болады.

5.Жүректік қорғаныш: жиі “кардиопротективті ”зат сияқты сипатталады, CoQ10 жүрек- қан тамырлар жүйесі мен қатар,жүрек бұлшық еттерін зақымданудан сақтайды

6. Жүйкелік қорғаныш: CoQ10 ми және басқа да жүйкелік тіндерді бос радикалдардан қорғау үшін қажетБұл “нейропротективті”  қабілетінің әсер етуінің үлкен бөлігі антиоксидантті қасиетінің көмегінің арқасында .

 

7. Қабынуға қарсы әрекеттер: CoQ10 иммунды жүйе қызметіне әсер тигізетін цтиокиндердің қабыну алды секрециясын, химиялық арақатынасын төмендетіп, қабынуға қарсы эффект тудырады. Этиологиясы белгісіз кейбір қабынуға қарсы ауруларда, жалпы медикаментозды емдеуде антиоксидантты тағайындау бекітілген. Кофермент Q-ды пиелонефриті бар балаларда кешенді емде қолдану липидтердің қышқылдану белсенділігін төмендетіп, АОА-плазма жасуша аралық ферменттердің белсенділігін жоғарылатып, детоксикацияның болуына және тәбетінің жоғарылауына септігін тигізеді.

8. Термогенез күшейуіне: Май қышқылының энергиясын пайдаланушы термогенин, ақуыз арқылы  CoQ10  организмдегі жылуды реттеп, температураны қалыпты деңгейде ұстап тұрады. Бұл механизм жиі жаңа туған нәрестелерде маңызды қызмет атқарады.                       

9. Жасушалық коммуникацияға және гендік экспрессияға қатысуы: CoQ10 ген экспрессиясын жүргізу арқылы жасушалардың бір-бірінің хабарын табуға қабілеттілігін жоғарылатады.

10. Мүшелердегі метаболизмді қолдау:   CoQ10 концентрациясы түрлі ағзаларға белсенді әсер етеді, оның ағзадағы метаболикалық белсенділігі өте жоғары жүрек,бауыр, бүйрек  тіндерінде, ал төмен деңгейі өкпе тіндерінде.

11. Сау жасуша өсуіне қатысу: CoQ10 жасушалардың өсуін күшейтіп сау тіндерде жасушалардың өлеттенуін болдырмайды.  1982 жылы  шт. Коннектикут, США,  Лупус ҒЗИ директоры ағылшын ғалымы Э.Близнаковтың жетекшілігімен  жануарларға жасаған тәжірбиесінде кофермент Q10 организмнің иммунды жүйесіне оң әсерін тигізетінін зерттеген:

— КоQ10 қабылдау ісік туындату қаупін төмендетіп, концероген әсерінен тірі қалған жануарлардың санын ұзартқан;

— КоQ10 лейкемияны өршітетін, КоО10 тапшылығына әкелетін, вирустарға тексерілген тышқандардың көптеген санын сақтап қалған;

— КоQ10 қабылдаған соң кәрі жануарлардың тимустағы KoQ10 деңгейі қайта қалпына келген, оған дейін кәрілікке байланысты төмендеген.  Сонымен қатар КоQ10 диабетпен, обырмен ауыратын, жүрек- қантамыр ауруларымен зардап шегетін адамдарда да зерттеліп, қандағы иммуноглобулин деңгейін жоғарылатқан.

12. убихинолдың бір бөлігі  (QH2) метоболикалық жағдайда, яғни қант деңгейі жоғары немесе өте төмен болған кезде төмендейді:  тек — 24% қалыптыда ерлерде және 29% — әйелдерде. Ауыр қалыптағы диабеттік науқас организмінде кофермент Q10-дың, қан сарысуында Е дәруменінің  ең төмен деңгейі анықталған. KoQ10 қабылдау диабетпен ауыратын науқастардың 36 %-ның ашқарынға глюкоза деңгейін, қандағы кетон денелерін төмендеткен. Көптеген ағзалар, жүйелер зақымдалатын диабет асқынуында KoQ10 толығымен қолдану ең тиімді. Сондықтан кофермент Q этиологиясы белгісіз ауруларда кешенді емде тиімді. Кофермент Q сонымен қатар ұйқыны жақсартып, физикалық және интеллектуалдық шаршағышты басып вегетативті механизмді реттейді.

Холестеролмен туыстық убихинон үшін қауіпті                         

CoQ10 адам ағзасындағы ішкі жасушаларда түзілетін ( митохондрияда), кофермент   Q   бензохинонның  “басымен”,  сонымен қатар  10  изопренилді  суббірлікпен бірігіп  коферменттің “құйрығын”  түзуші. CoQ10 хинондық бөлігі  аминқышқылы тирозиннен түзіледі (бұл үшін B2, B3, B5, B6, B12, дәрумендері,  фолий қышқылы, тетрагидроптерин және С дәрумені қажет).  Изопренильді бүйірлік тізбек Ацетил-КоА –дан түзіліп мевалды қышқыл арқылы байланысу    (холестерол синтезі сияқты) үшін цинкті қажет етеді. Өндірілудің мұндай қиын үрдісіне қарамастан,  KoQ10-ның жоғары мөлшері ішкі ағзада түзіледі. Сонымен бірге  тағаммен түсетін KoQ10 эндогенді қор немесе KoQ10 «депо» ретінде сақталатыны дәлелденген. Бұл парентералды тамақтанған науқасты зерттегенде КоQ10 болмауы дәлелденген. Адамдар шамамен   1 күнде орташа есеппен 10 миллиграмм KoQ10 жоғалтады, бұл қосылысқа ағзаның тәуелділігін қамтамасыз ету үшін жеткіліксіз болып табылады. KoQ10-нын қалған мөлшері жасушада әсіресе бауыр жасушаларында түзіледі. KoQ10 эндогенді түзілуіне толық тәуелді науқастарда, KoQ10 дәрежесі 1 апталық емдәм нәтижесінде 50% ға төмендеп кетті.  Тіпті KoQ10 көрсеткіштері  зерттеудің 12 аптасы бойы төмендеген қалпында ұстап тұрды.  Ағзада KoQ10-нын көрсеткіштерінің деңгейі мына факторларға тәуелді,  стресс, суықтау, ауру,  гормонның дәрежесі, дәрілерді қабылдау, физикалық белсенділік. Бұл дәрілердің әсері танымал ГМК-КоА редуктаза ферментінің әсерін тежеумен жүреді және олар холестерин концентрациясын эффетивті төмендетеді.

Алайда жоғарыда аталған фермент тек холестериннің өндірісі үшін емес KoQ10 өндірісі үшін де  жауап береді.  Демек, холестериннің концентрациясының төмендеуі   эквивалеттті KoQ10 концентрациясының   төмендеуімен бірге жүреді. Сол себептен  жүректің жеткіліксіздігі бар науқастар ловастатинді қолдану миокардтың жағдайын нашарлатып, тіпті кей жағдайларда өмірге қауіп төндірген. Статиндерді қолдану  Ко Q10  деңгейінің төмендеуімен қоса холестерин концентрациясы да төмендететіні байқалды.

Қызығы тағамдық қосылыс ретінде   KoQ10 және бір уақытта  ловастатинді жалғастыра қабылдаған науқастарда жүрек жұмысын тек ловастатиндерді қабылдаған науқастармен салыстырғанда жүрек жұмысы жақсарған. Меванолатты жол  арқылы 40 % статин  ингибирленуі мүмкін (HMG –CoA редуктаза ингибиторы) қандағы холестерол деңгейін төмендететін дәрілік зат ретінде танымал.

 

Айтылғандар медицинада әр түрлі статиндерді орынды қолдану мәселесін өзекті болып отыр. Басқа да СоQ10 деңгейін төмендететін медикаменттерге propranolol, diazoxide, hydrochlorothiazide, hydralazine, and clonidine сияқты қосылыстар жатады.

Жоғарыда айтылғандарға кофермент  Q10 сияқты көптеген өмірге қажетті алмастырылмайтын қосылыстар- атап айтқанда : аталық және аналық жыныс гормоны, бүйрекүсті без гормондары, Д3 дәрумені де холестеролдан түзілетінін қосқанымыз абзал. Статиндер бауырда холестеролдың түзілуін ғана тежейді, басқа ағзалардағы және тіндердегі осы үрдістің жұмысын бәсеңдетпейді. Егер холестерол түзілуі эндокриндік  бездерде тежелсе онда жоғарыда аталған гормондардың және холекальциферолдың жетіспеушілігі болуы мүмкін. Көптеген әдебиеттерде ұзақ уақыт статиндерді қолданатын кейбір ерлердің  Д 3 дәрумені жеткіліксіздігі және импотенциясы туралы жазылған .

 

Тұжырым

Кофермент  Q10  жануарлар ағзасының өте сезімтал қосылысы болып табылады. Оның деңгейінің төмендеуі тотығушы фосфорлаушы үрдіспен және антиоксидантты қорғаушы жүйенің бұзылысымен қатар жүреді. Бұл тек жас ұлғая емес, өкінішке орай дәрілік заттарды, әсіресе қандағы холестерол деңгейін төмендетуші статиндер тобын қабылдағанда байқалады. Гиперхолестеролемиясы бар науқастарға статиндарды абайлап тағайындау қажет. Гиперхолестеролемия бауырда холестеролдың шектен тыс түзілуінің нәтижесінде дамымайды, ол холестеролға бай шеткері жасушаларда төмен тығыздықты липопротеидтердің ыдырауының бұзылысының нәтижесінде дамиды. Гиперхолестеролемияға әкелетін себепті анықтау немесе алдын алу науқастарға статиндерді тағайындау жиілігін кәдімгідей төмендетеді.

 

әдебиеттер тізімі

1       Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // РМЖ. — 2004. — Т. 12. — № 15. — С. 905—909.

2       Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q10) // Человек и лекарство. — 2006. — Т. 14. — № 4. — С. 223—229.

3       Дроздова Т.М., Влощинский П.Е., Позняковский В.М. Физиология питания. — Новосибирск: Сиб. Унив-та,  2007. —  352 c.

4       Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // РМЖ. — 2003. — Т. 11. — № 21. — С. 1185—1188.

5       Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология.- 2004.- N 2.

6       Aberg F, Appelkvist EL, Dallner G, Ernster L. Distribution and redox state of ubiquinones in rat and human tissues. Arch Biochem Biophys. 1992. -295. – P.230-234.

7       Crane F L. Biochemical functions of coenzyme Q10 J Am Coll Nutr. —  2001. – 20. –P. 591-8.

8       Ernster L, Dallner G. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function. Biochim Biophys Acta. – 1995. – 1271. – P. 195-204.

9       Yamashita S, Yamamoto Y. Simultaneous detection of ubiquinol and ubiquinone in human plasma as a marker of oxidative stress. Anal Biochem.  – 1997. -250. – P. 66-73.

10    Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci U S A. – 1985. – 82. – P. 901-4.

11    Steele PE, Tang PH, DeGrauw AJ, Miles MV. Clinical laboratory monitoring of coenzyme Q10 use in neurologic and muscular diseases. Am J Clin Pathol.  – 2004. — 121 Suppl. – P. 113-120.

12    Shults CW, Flint Beal M, Song D, Fontaine D. Pilot trial of high dosages of coenzyme Q10 in patients with Parkinson’s disease. Exp Neurol.  – 2004. – 188. – P. 491-494.

13    Belardinelli R, Muc.aj A, Lacalaprice F, et al. Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure. Eur Heart J. – 2006. —  27. – P.  2675-2681.

14    Caso G, Kelly P, Mcnurlan Ma, Lawson WE. Effect of coenzyme Q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am J Cardiol. —  2007. – 99. – P. 1409-1412. Mitochondrion. —  2007. – 7. – P. 168-174

15    Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol. – 2007. – 49. – P. 2231-2237.

16    Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, et al. (Parkinson Study Group). Effects of coenzymeQ10

17    in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. Arch Neurol. – 2002. – 59. – P. 1541-1550.

18    Willis R, Anthony M, Sun L, Honse Y, Qiao G. Clinical implications of the correlation

19    between coenzyme Q10 and vitamin B6 status. Biofactors. —  1999. – 9. – P. 359-363.

20    Witting PK, Pettersson K, Letters J, Stocker R. Anti-atherogenic effect of coenzyme Q10 in apolipoptrotetin E gene knockout mice. Free Radic Biol Med.-  2000. – 29. –P.  295-330.

 

 

Н.Р.Аблаев, Л.Б.Шайкенова,

А.Ж.Дуйсенбаева, Г.Е.Аскарова, У.А. Ускенбаева

Кафедра лабораторной диагностики и молекулярной медицины

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова

 

Кофермент Q10  и его значение в физиологии и в медицине

 

Уровень СоQ10 в плазме здоровых взрослых людей обычно составляет  0,4- 2,0 мкг/мл. Коэнзим Q («вездесущий хинон») у животных и человека присутствует во всех тканяхи является очень чувствительным соединением. Содержание его видо- и органоспецифично. Наибольшие количества СоQ10 человека содержатся в тканях с высокими энергетическими затратами или метаболической активностью, таких как сердце (114 мкг/г), почки (67 мкг/г), печень (55 мкг/г) и мышцы (40 мкг/г). Данное обстоятельство связано, очевидно, с фактом наибольшего количества в таких тканях митохондриев, в которых в основном и функционирует  кофермент Q10.

Кофермент Q10 является  очень чувствительным соединением  животного организма. Снижение его уровня сопровождаются существенным  нарушением  процессов  окислительного фосфорилирования и антиоксидантной защитной системы. А это происходит  не только с возрастом, но, к сожалению, при приеме ряда лекарственных средств, особенно, статинов,  вызывающих снижение уровня холестерола  в крови. Статины должны  назначаться больным с гиперхолестеролемией с большой осторожностью. Гиперхолестеролемия развивается, как правило, не вследствие  усиленного биосинтеза холестерола в печени, а в результате нарушения  поглощения липопротеинов низкой плотности, богатых холестеролом, периферическими  клетками. Выяснение и, по возможности,  устранение причин, приведших к гиперхолестеролемии, позволит  существенно снизить  частоту  назначения  статинов соответствующим больным.

 

КОФЕРМЕНТ Q10 ЖӘНЕ ОНЫҢ ФИЗИОЛОГИЯДАҒЫ, МЕДИЦИНАДАҒЫ МАҢЫЗЫ

Новости

Все


Видео


Фото

Научно-практический медицинский журнал Вестник КазНМУ

Научные публикации, статьи, доклады, рефераты, диссертации, новости медицины, исследования в области фундаментальной и прикладной медицины, публикации журнала "Вестник КазНМУ" и газеты "Шипагер".


ISSN

ONLINE ISSN 2524 - 0692

PRINT ISSN 2524 - 0684


Полезные базы данных

Google Scholar Elibrary.ru Cyberleninka


О журнале

Описание журнала Редакция журнала СМИ о нас Рекомендуемые издания


Индексируется

Казахский Национальный Медицинский Университет имени С.Д. Асфендиярова

© 2021 КазНМУ