СТАТИНЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

УДК: 616.12-008.313.2-008.9

А.А.Тажиев

Центральная районная больница г. Сарканд

В статье описана возможность оптимизации лечения ишемической болезни сердца с  пароксизмальной формой фибрилляции предсердий путем сочетанного применения антиаритмических препаратов и ингибиторов HMG—CoA редуктазы (аторвастатин). Комплексная терапия достоверно уменьшает количество пароксизмов фибрилляции предсердий на 32% и длительность рецидивов фибрилляции предсердий на 31%, снижает частоту развития нестойких пароксизмов суправентрикулярной тахикардии на 25%, суправентрикулярной экстрасистолии – на 20% и желудочковой экстрасистолии на 28%, способствует значимому уменьшению количества приступов стенокардии, ишемических депрессий сегмента ST и тяжести сердечной недостаточности, улучшает морфофункциональные показатели миокарда и нормализуется диастолическая функция левого желудочка.

Ключевые слова: аторвастатин, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, лечение

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых частых и стойких нарушений ритма сердца [1]. В общей популяции населения ее доля составляет 0,4–1%, и увеличивается до 8% у людей в возрасте старше 75 лет [2]. Среди причин госпитализаций по поводу аритмии доля ФП составляет одну треть, и имеет тенденцию к неуклонному нарастанию [3]. В социальном плане ФП характеризуется высоким уровнем смертности, основной причиной которой являются тромбоэмболические осложнения. В настоящее время распространение ФП приобрело характер эпидемического [4]. А в связи с мировой тенденцией к увеличению общей продолжительности жизни ожидается еще большее нарастание  количества больных с ФП, что дополнительно увеличивает актуальность проблемы адекватного лечения этой патологии [5].

Основной целью антиаритмической терапии при лечении симптоматической рецидивирующей формы ФП является достижение стойкого синусового ритма, что в большинстве случаев трудно достижимо [6]. Существующие на настоящий день антиаритмические препараты (ААП) не могут в полной мере обеспечить противорецидивную эффективность, поэтому современная наука находится в поиске новых препаратов, обладающих антиаритмическими свойствами [7].

Одними из самых изучаемых препаратов последнего времени являются ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины). Активный интерес к этому классу позволил выявить, кроме их основного гиполипидемического действия, дополнительные (плейотропные) эффекты, сведения о которых все еще продолжают накапливаться [8]. Во многих исследованиях доказано улучшение эндотелиальной функции на фоне приема статинов, хорошо изучено их противовоспалительное действие, антиоксидантный, антитромбогенный и иммунодепрессивный эффекты [9]. В настоящее время растет интерес исследователей к малоизученным пока антиаритмическим свойствам статинов [10]. Разработка путей повышения эффективности противоаритмической терапии при ФП позволит уменьшить процент кардиоваскулярных осложнений и, в конечном итоге, — смертности от сердечнососудистых заболеваний.

Целью настоящего исследования явилась оценка возможности оптимизации лечения больных ИБС, страдающих пароксизмальной формой ФП, путем сочетанного применения антиаритмических препаратов и ингибиторов HMG-CoA редуктазы.

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 90 пациентов с пароксизмальной формой ФП на фоне ИБС с наличием диастолической дисфункции миокарда и гиперлипидемии (уровень общего холестерина (ОХ) ≥ 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП ≥2,6 ммоль/л), не получавших в течение последнего года регулярную гиполипидемическую терапию. Все пациенты соблюдали гиполипидемическую диету и принимали ААП III класса (амиодарон по стандартной схеме – 200 мг/сутки 5 дней в неделю после периода насыщения или соталол – 80 -160 мг/сутки), периндоприл – 4 — 8 мг/сутки и/или амлодипин – 5-10 мг/сутки, ацетилсалициловая кислота — 100 мг/сутки, при  наличии застойных явлений назначались диуретики, больные с наличием стенокардии получали бисопролол в дозе 2,5-5 мг/сутки. Группы пациентов, образованные в результате рандомизации отличались друг от друга только приемом статинов:

1-я группа — пациенты не принимали статины;

2-я группа – пациенты получали  статины без влияния со стороны исследователей;

3-я группа – пациентам назначен аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сутки, с увеличением дозы до обеспечивающей достижение целевого уровня липопротеидов крови (ОХ≤4,4 ммоль/л, холестерин липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП)≤ 2,5 ммоль/л).

Были использованы следующие методы исследования:

1. Физикальное обследование включало оценку жалоб, анамнеза и аритмического анамнеза, общего состояния, перкуссию и аускультацию сердца, измерение АД. Все пациенты вели ежедневник самочувствия, количества и длительности пароксизмов ФП. В анализ длительности пароксизмов включались только пациенты со спонтанным купированием эпизодов ФП. Также заполнялась шкала оценки клинического состояния (ШОКС) пациентов с СН.

2. Определение липидного спектра крови: ОХ, триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) и коэффициент атерогенности (КА).

3. Элетрокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике.

4. Определение показателей суточного профиля ЭКГ осуществлялось методом суточного Холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ: анализировалось количество и длительность пароксизмов ФП, количество суправентиркулярных экстрасистолий (СВЭ)/желудочковых экстрасистолий (ЖЭ); количество и длительность пароксизмов суправентикулярная тахикардия (СВТ)/желудочковая тахикардия ЖТ, количество ишемических депрессий сегмента ST.

5. Оценка морфофункционального состояния миокарда ЛЖ осуществлялась с помощью эхокардиографии по общепринятой методике: определялись переднезадний размер левого предсердия (ЛП, мм) и правого предсердия (ПП, мм), размер правого желудочка (ПЖ, мм), конечно-диастолический (КДР, мм) и конечно-систолический размеры (КСР, мм) левого желудочка (ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм). Рассчитывался индекс относительной толщины стенок (ОТС, % = МЖП + ЗСЛЖ/КДР ЛЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г = 1,04 х ((МЖП + ЗСЛЖ + КДР)³ – КДР³) – 13,6). Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м²) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (BSA). Далее вычислялись ударный объем (УО, мл = КДО ЛЖ – КСО ЛЖ), минутный объем (МО, мл = УО х ЧСС)  и сердечный индекс (СИ, л/м² = МО/BSA).

В исследование отбирались больные с нарушением диастолической  функции ЛЖ I стадии (замедленной релаксации) по критериям, изложенным в рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2010 г.). Определяли отношение максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Е/А), время изоволюмического расслабления ЛЖ – IVRT, время замедления раннего диастолического потока (DТ). Также определялся кровоток в легочных венах — пики S, D и А, м/c.

6. Определение уровня безопасности терапии статинами включало исследование динамики уровня глюкозы, креатинина, мочевины, билирубина, активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, креатининфосфокиназы, тимоловой пробы.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистических программ BIOSTAT и Statistica-8.0. При нормальном распределении данных для оценки достоверности изменений количественных признаков внутри одной группы использовался парный t-критерий Стьюдента, при сравнении трех групп применялся однофакторный дисперсионный анализ с последующим использованием критерия Стьюдента. Результаты представлены в виде M±σ, где М – среднее, а σ – стандартное отклонение среднего. Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Отбирались пациенты в возрасте 48-69 лет (средний возраст 58,5+10,5 лет). Мужчины составили 62% пациентов (n=56), женщины – 38% (n=34). Индекс массы тела в среднем был 28,3+8,4 кг/м². Длительность аритмического анамнеза колебалась от 1,1 до 5 лет, в среднем  2,5 (2; 4) года. Фракция выброса ЛЖ равнялась 53,4+5,2%. При этом, все обследованные пациенты имели клинику ХСН, из них I ФК по NIHA выявлялся у 40% больных, а II ФК — у 60%. АГ имела место у 93%, из которых повышения уровня АД I степени имели 11 человек (13%) и II степени – 73 (87%). Пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (инфаркт миокарда в анамнезе давностью более 1 года) было 34%, стенокардией напряжения – 48%, из них I ФК имели 23% больных, а II ФК – 77%.  Безболевая ишемия миокарда регистрировалась у 18% больных. После рандомизации пациенты 3-х групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности аритмического анамнеза, частоте рецидивирования нарушений ритма сердца (НРС), наличию и степени выраженности коронарной патологии и сопутствующих заболеваний, а также по исходным характеристикам лабораторных показателей, клинических данных, ЭхоКГ. Средние дозы препаратов и количество пациентов, принимающих каждый препарат, не имели достоверных различий между группами.

Средняя частота рецидивирования пароксизмов ФП за 3 месяца на фоне проводимой терапии значительно снизилась во всех группах: в 1-й группе произошло уменьшение показателя на 51% (p<0,01), во 2-й группе – на 54% (p<0,01), и в 3-й группе – на 57% (p<0,01). Через 6 месяцев изменения составили (-44%; p<0,01), (-58%; p<0,01) и (-76%; p<0,001) по группам соответственно. При анализе итоговых показателей через 6 месяцев лечения получено достоверное (p<0,05) различие во 2-й и 3-й группах, в 1-й и 2-й группе, а также в 1-й и 3-й группах. Этим данным соответствуют результаты исследования частоты рецидивирования пароксизмов ФП в абсолютных величинах, где динамика показателей по группам через 6 месяцев составила -46%; -60% и -77% (p<0,001).

Продолжительность пароксизмов на фоне проводимой терапии также значительно уменьшилась во всех группах наблюдения. Через 3 месяца в 1-й группе средняя длительность пароксизмов снизилась на 71% при p<0,001; во 2-й группе – на 68%; p<0,001 и в 3-й группе – на 74%; p<0,001. К 6-месячной точке исследования изменения составили -56%; -70% и -88% (p<0,001). При анализе итоговых показателей через 6 месяцев лечения получено достоверное (p<0,05) уменьшение средней длительности пароксизмов в 3-й группе при сопоставлении с 1-й группой и со 2-й группой, а также в 3-й группе при сопоставлении с 1-й группой.

Количество пациентов с гемодинамически значимыми пароксизмами ФП снизилось за период наблюдения во всех группах. За первые 3 месяца в 1-й группе число больных с гемодинамически значимыми пароксизмами снизилось с 25 до 16 человек (-30%; p<0,05); во 2-й группе – с 27 до 15 пациентов (-40%; p<0,05) и в 3-й группе – с 26 до 13 больных (-44%; p<0,01). Далее, к концу наблюдения, в 1-й группе показатель остался без динамики, во 2-й группе снизился до 10 человек (-57%; p<0,001), а в 3-й группе осталось 7 таких пациентов (-64%; p<0,001). При сравнении итоговых значений показателей между группами получена достоверная разница между 1-й и 3-й групп  (p<0,05).

В итоге, по результатам исследования влияния проводимой терапии на пароксизмальную форму ФП у пациентов ИБС можно отметить, что при добавлении к стандартному комплексному лечению ингибиторов HMG-СoA редуктазы даже без достижения целевого уровня ЛПНП, было зафиксировано достоверное снижение частоты рецидивирования и длительности пароксизмов ФП. А при достижении уровня ХС ЛПНП ≤ 2,5 ммоль/л на фоне лечения аторвастатином, риск развития рецидивов ФП и их продолжительность  уменьшились еще значительнее и стали достоверно отличимы не только от результатов 1-й группы, но также и от результатов 2-й группы.

При проведении суточного ХМ ЭКГ, кроме пароксизмов ФП, также были зарегистрированы пароксизмы СВТ (длительностью до 6 мин), нестойкие пароксизмы ЖТ (длительностью до 30 с), суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия.

В итоге выявлено, что при приеме статинов в дозах, не обеспечивающих достижение концентрации ХС ЛПНП ≤ 2,5 ммоль/л, происходит достоверное снижение количества пароксизмов СВТ, а также суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. А при достижении целевого уровня ХС ЛПНП на фоне приема аторвастатина дополнительно значимо снижается длительность эпизодов СВТ при сопоставлении с 1-й группой, а также уменьшается количество всех экстрасистол по сравнению со 2-й группой.

В обеих группах приема статинов за 6 месяцев лечения отмечена значительная положительная динамика количества ишемических депрессий сегмента ST, но наилучший результат зафиксирован в 3-й группе -87% (р<0,001) по сравнению со 2-й группой -68% от исходного показателя (р<0,01) и с 1-й группой -54% (р<0,05). Подобным же образом изменялся и показатель количества приступов стенокардии, динамика которого составила -89% (р<0,001), -71% (р<0,01) и -53% (р<0,05) по группам соответственно. Анализ итоговых значений продемонстрировал значимое уменьшение количества ишемических депрессий сегмента ST и приступов стенокардии в группе аторвастатина при сопоставлении с 1-й группой, а также со 2-й группой (р<0,05).

В данном исследовании наблюдалась достоверная положительная динамика в снижении общего количества пациентов с клиникой СН во всех группах наблюдения, но наилучший результат был зарегистрирован в 3-й группе (-73%; р<0,001) по сравнению со 2-й группой (-67% от исходного показателя; р<0,001) и с 1-й группой (-57%; р<0,01). Эти результаты также подтвердились при более точной оценке тяжести клинических проявлений ХСН с использованием балльной системы ШОКС. В 3-й группе уменьшение среднего количества набранных баллов по ШОКС за период наблюдения составило (-52%; р<0,05), во 2-й группе – (-48%; р<0,05) и в 1-й группе — (-41%; р<0,05). В итоговой конечной точке через 6 месяцев наблюдалась значимая разница в значениях между 1-й и 3-й группами (р<0,05), а также между 1-й и 2-й группами (р<0,05). Достоверной разницы между группами в показателях САД, ДАД и ЧСС на всех этапах наблюдения в исследовании выявлено не было. В итоговом анализе определено, что прием пациентами с ИБС и пароксизмами ФП статинов без достижения целевого уровня ХС ЛПНП вызывает уменьшение клинических проявлений СН, оцененных по ШОКС. А прием аторвастатина с достижением этого уровня дополнительно значимо влияет на уменьшение количества ишемических депрессий сегмента ST и приступов стенокардии при сопоставлении не только с 1-й группой, но и со 2-й.

Через 6 месяцев наблюдения уменьшение среднего уровня ОХ в 3-й группе составило (-34,7%, р<0,001), а холестерина ЛПНП (-42,8%, р<0,001). Во 2-й группе уровень ОХ снизился на 14,6% (р<0,01), а холестерин ЛПНП – на 21,7% (р<0,01). В 1-й группе снижение ОХ составило (-5,3%, р>0,05), а холестерина ЛПНП  (-6,6%, р>0,05).

Отмечено наличие сильных прямых корреляционных связей динамики уровня ХС ЛПНП с частотой рецидивирования ФП (rs=0,79; p<0,01) и с длительностью пароксизмов ФП (rs=0,82; p<0,01) в 3-й группе. Иными словами, чем больше снижался уровень ХС ЛПНП, тем реже и короче фиксировались эпизоды ФП. Кроме того, эти коэффициенты корреляции были достоверно (p<0,05) выше rs 2-й группы, которые составили rs=0,47; (p=0,01) и rs=0,49; (p<0,01) соответственно.

Во всех группах исследования за период наблюдения произошла нормализация КДО с увеличением УО, уменьшение толщины МЖП, ОТС, ММЛЖ, ИММЛЖ, размеров и объема ЛП. При анализе итоговых показателей выявлена лучшая динамика нормализации расслабления ЛЖ — КДО ЛЖ в 3-й группе +26,7% против 2-й группы +15,4% (p<0,05) и 1-й группы +12,9% (p<0,05), что повлекло за собой увеличение УО ЛЖ.  Из параметров толщины стенок ЛЖ наиболее показательные значимые различия зафиксированы в итоговых значениях ИММЛЖ: -19,9% 3-й группы против -11,7% (p<0,05) 2-й группы и против -10,4% (p<0,05) 1-й группы. Переднезадний размер ЛП к окончанию исследования в 3-й группе достоверно сократился на 8,8% против -6,4% 2-й группы (p<0,05) и -5,6% 1-й группы (p<0,05). Уменьшение объема ЛП в 3-й группе составило -11,2%, что значимо отличалось от 1-й группы (-5,7%), p<0,05; и показатель ОЛП 2-й группы (-8,9%) также достоверно отличался от 1-й группы (p<0,05).

Исходно все пациенты имели нарушение заполнения ЛЖ по гипертрофическому типу. Через 6 месяцев было зарегистрировано нормальное заполнение ЛЖ в 1-й группе у 8 пациентов (27%) p<0,01; во 2-й группе – у 12 (40%) p<0,001 и в 3-й группе у 18 (60%) p<0,001. В итоге количество пациентов с нормальным заполнением в 3-й группе достоверно (р<0,05) отличалось от 1-й группы. При сравнении итоговых показателей, характеризующих диастолическую функцию сердца получены достоверно лучшие результаты в 3-й группе против 2-й группы в показателях Е/А; IVRT и S/D (р<0,05) и против 2-й группы в показателях Е/А и S/D (р<0,05); а также между 1-й и 2-й группами в значениях IVRT и S/D (р<0,05). Корреляционный анализ выявил связь уменьшения частоты рецидивирования пароксизмов ФП и улучшения морфофункциональных показателей миокарда в 3-й группе: ОЛП (rs=0,91; p<0,05), ИММЛЖ (rs=0,45; p<0,05), E/A (rs=-0,32; p<0,05), IVRT (rs=0,41; p<0,05).

Терапия ингибиторами HMG-CoA редуктазы характеризовалась не только высокой эффективностью, но и безопасностью применения. Данные биохимических показателей крови через 6 месяцев 2-й группы достоверно не отличались от 1-й группы. Случаев отмены препаратов из-за повышения уровня печеночных ферментов зафиксировано не было. Также не отмечалось случаев миопатии,  рабдомиолиза и отказа от приема статинов.

Таким образом, прием аторвастатина с достижением уровня ХС ЛПНП ≤ 2,5 ммоль/л в составе комплексной терапии больных ИБС достоверно уменьшает количество пароксизмов ФП на 32% и длительность рецидивов ФП на 31%, что более эффективно, чем прием ингибиторов HMG-CoA редуктазы без стремления к достижению целевого уровня ХС ЛПНП, снижающий эти показатели только на 14% и 13%. Терапия аторвастатином в дозах, обеспечивающих снижение ХС ЛПНП ≤ 2,5 ммоль/л, достоверно снижает частоту развития нестойких пароксизмов суправентрикулярной тахикардии на 25%, суправентрикулярной экстрасистолии – на 20% и желудочковой экстрасистолии на 28%, что более эффективно, чем терапия статинами без достижения целевого уровня ХС ЛПНП, уменьшающая эти показатели на 21%, 14% и 11% соответственно. Прием аторвастатина в составе комплексной терапии ИБС у больных с пароксизмальной ФП способствует значимому уменьшению количества приступов стенокардии, ишемических депрессий сегмента ST и тяжести СН по шкале ШОКС, что выгодно отличается от назначения ингибиторов HMG-CoA редуктазы в дозах, не обеспечивающих достижение целевого уровня ХС ЛПНП, при котором зафиксировано только достоверное уменьшение тяжести СН по шкале ШОКС. При приеме аторвастатина в дозах, обеспечивающих снижение ХС ЛПНП ≤ 2,5 ммоль/л, в составе комплексной терапии ИБС с пароксизмальной формой ФП на фоне СН с сохранной систолической функцией ЛЖ, значимо улучшаются морфофункциональные показатели миокарда и нормализуется диастолическая функция ЛЖ, что эффективнее приема статинов без достижения целевого уровня ХС ЛПНП, при котором выявлено только достоверное сокращение объема ЛП.