ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

УДК 616-053.32/.34-091:612.017.11

К.В. Рахимова, О.О. Ан, А.С. Каракушикова, В.Р. Шим, И.З.Мамбетова

Казахский Национальный Медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова

Проведено сравнительная оценка функционального состояния иммунной системы 325 недоношенных новорожденных детей в раннем неонатальном периоде и в возрасте 1 года. Выявлены особенности формирования у недоношенных детей иммунологической реактивности в зависимости от срока гестации и разновидности соматической патологии. По совокупности полученных результатов установлено, что в группе недоношенных с респираторными и неврологическими нарушениями определяется высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов IL-2 и IL-1β, необходимых для запуска иммунного ответа. Несмотря на снижение сывороточных уровней IL-1β и IL-10 в течении всего периода наблюдения к 12 месяцам жизни их содержание превышало показатели контроля, что косвенно отражает незавершенность нейродеструктивных процессов и катаболических нарушений.

Ключевые слова: недоношенный новорожденный, иммунный гомеостаз, перинатальная патология.

Актуальность темы: недоношенные новорожденные составляют группу высокого риска по развитию в постнатальном периоде соматической, неврологической и интеллектуальной недостаточности. Интерес иммунологов к реализации перинатальной патологии у недоношенных детей объясняется тем, что в 50% случаев она обусловлена морфо-функциональной незрелостью иммунной системы и снижением компенсаторно-адаптационных возможностей организма недоношенного новорожденного. Распространенность недоношенных детей в  Казахстане составляет 8-10% (К.В.Рахимова, 2006).

Состояние иммунной системы определяет выживание новорожденного, особенность течения неонатального периода жизни, эффективность лечебных и реабилитационных мероприятий, а также степень инвалидизации в будущем. Важность комплексного изучения адаптационных возможностей для своевременного выявления нарушений равновесия и взаимосвязи иммунных механизмов при патологическом процессе позволит определить новые подходы к диагностике перинатальных поражений. При этом серьезной проблемой при изучении иммунных нарушений является отсутствие четкого представления о возрастной условной норме показателей иммунологической реактивности недоношенных детей в разном гестационном периоде.

Проблемным вопросом также является лабильность иммунологических показателей, зависящих не только от гестационного возраста, вида патологии, преморбидного фона, но и от генетических факторов. Исходя из современных представлений о механизмах развития перинатальной патологии, одним из наиболее прогрессивных подходов для ранней диагностики и прогнозирования исходов заболевания в постнатальном периоде является определение иммунологических маркеров развития патологии у плода и новорожденного.

Цели исследования:

Определить роль иммунной дисфункции в патогенезе перинатальной патологии у недоношенных детей различного гестационного возраста.

Усовершенствовать методы диагностики и прогнозирования характера течения постнеонатального периода жизни у таких детей.

Материалы и методы исследования:

Предложенное научное исследование выполнено на базе Казахского национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова (кафедра общей и клинической иммунологии). Исследование проводилось в период с 2007 по 2010 гг. Всего было обследовано 325 недоношенных детей, рожденных  на сроке гестации от 22 до 36 недель включительно.

Распределение пациентов по группам наблюдения было следующим:

I группа – «условно» здоровые  недоношенные с благоприятным исходом к концу неонатального периода (n = 105);

II группа – недоношенные дети с наличием клинических синдромов соматической патологии в перинатальном периоде (n = 220). Они в свою очередь также подразделялись на 3 подгруппы:

IIа – с перинатальным поражением ЦНС (n = 96);

IIb – с респираторной патологией (n = 82);

IIс – с задержкой внутриутробного развития (n = 42).

Таблица 1 — Количественная характеристика недоношенных новорожденных с учетом гестационного возраста

Результаты исследования:

Установленные общие механизмы формирования медиаторов и клеточных элементов иммунитета послужили основанием для изучения некоторых параметров показателей системы гемостаза. Анализ показателей гемограммы глубоко недоношенных детей по сравнению с недоношенными детьми других подгрупп указывал на низкие резервные возможности костного мозга при малом сроке гестации. Это подтверждалось высокой частотой встречаемости гипохромной анемии, лейкопении, моноцитопении.

Сопоставление показателей иммунного статуса детей I группы характеризовалось своими особенностями, как функционального состояния клеток иммунной системы, так и популяционного состава лимфоцитов. У глубоконедоношенных детей выявлено доминирование признаков депрессии адаптивного иммунитета (снижение численности дифференцированных CD3+, СD4+, CD8+-лимфоцитов и В-лимфоцитов в среднем в 1,5 – 2 раза). Глубоконедоношенные дети оказались не способными формировать антитела.

Также была проведена оценка уровня выработки цитокинов основными иммунокомпетентными клетками (лимфоциты и макрофаги), при этом отмечен разновекторный характер изменений у детей с разным гестационным возрастом. Незрелость функциональной активности субпопуляций Т-лимфоцитов глубоконедоношенных детей подтверждалась полученными низкими концентрациями  IL-2, IL-10 и IFN-γ.

В отличие от глубоконедоношенных детей становление иммунной системы у новорожденных, рожденных на 28-33 неделе гестации, отображало высокую степень активности иммунокомпетентных клеток. Этот период гестации сопровождался возрастанием спектра лимфоцитов с хелперным и цитотоксическим потенциалом в среднем в 1,4 – 2 раза. Пациенты этой подгруппы имели самый высокий уровень содержания цитокинов IL-2, IL-10 и IFN-γ  (р<0,05) по сравнению с другими детьми. Следует предположить достаточно напряженную адаптационно-компенсаторную реакцию иммунной системы, что является процессом адаптации к переходным состояниям кроветворения, дыхания, обменных процессов и др. Вместе с тем, гестационный возраст 28-33 недели, очевидно, является самым уязвимым периодом, когда может наступить срыв напряженных адаптационных механизмов при одновременном влиянии внешних неблагоприятных факторов с вероятностью формирования патологии.

У недоношенных детей со сроком гестации 34-36 недель получены высокие значения IgG, что подтверждает данные литературы об усиленном пассивном переходе данного иммуноглобулина от матери к ребенку. Также отмечен высокий уровень цитокина IL-1β, что можно объяснить участием провоспалительных цитокинов в процессе подготовки к родовой деятельности и его стимулирующим влиянием на отторжение в процессе родов плода как антигенночужеродного для матери.

Анализ показателей иммунного статуса и цитокинового спектра при различных видах патологии во II группе обнаружил как сходство, так и некоторые различия данных показателей. Общей особенностью для недоношенных детей с перинатальной патологией являлась недостаточность адаптивных процессов, сопровождающаяся значительным понижением количества функционально наиболее активных CD25+  и CD4+ при высоком уровне CD95+. Значительное присутствие CD95+, очевидно, указывает на запуск механизмов инициации программы апоптоза, на фоне гемодинамических нарушений, гипоксии и задержки внутриутробного развития, что в свою очередь, приводит к нарушению репликации ДНК и обусловливает повышенный апоптоз.

Результаты исследования свидетельствовали о том, что при разных видах перинатальной патологии отмечаются разнонаправленные изменения в уровне цитотоксических клеток и продукции как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Во IIa и IIb группах отмечен высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов IL-2 и IL-1β, необходимых для запуска иммунного ответа. При этом следствием повышенной выработки IL-2 явилось снижение концентрации IL-10.

Завершающим этапом данного исследования явилось катамнестическое наблюдением за данными пациентами в амбулаторных условиях в течении последующих 12 месяцев. Установлено, что на фоне морфофункциональной незрелости характер течения перинатальной патологии в большей степени зависит от иммунологической реактивности ребенка. Нами зарегистрирована положительная динамика в сторону повышения CD3+ и CD4+ в 6 и 12 месяцев жизни, что отразилось и на улучшении показателей гуморальной защиты. Примечательно, что у детей в возрасте 6 месяцев концентрация иммуноглобулинов по сравнению с показателями при рождении была достоверно ниже, что, по видимому, связано с ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских антител.

Анализ спектра цитокинов в катамнезе наблюдения выявил значительное снижение продукции IL-2 по отношению к показателям условно здоровых детей. Несмотря на снижение сывороточных уровней IL-1β и IL-10 в течении всего периода наблюдения к 12 месяцам жизни их содержание превышало показатели контроля. Сохраняющиеся высокие значения этих интерлейкинов, видимо, косвенно отражали незавершенность нейродеструктивных процессов и катаболических нарушений.

Выводы:

Для повышения качества диагностики и адекватной оценки течения патологии перинатального периода у недоношенных детей в комплекс общепринятых методов обследования необходимо включать определение содержания свободных IL-1β, IL-2 и иммунного интерферона в крови, как показателей активности процессов иммунного ответа.

Необходимо отметить, что формирование и клиническая манифестация перинатальной патологии, как правило, отстает от иммунопатологических изменений. При этом стойкие изменения в структуре регуляторных медиаторов можно выявить еще на доклинических стадиях формирующейся патологии. В этой связи возможность раннего выявления риска развития патологии на основе данных специального иммунологического обследования может иметь важное практическое значение.

Оценка цитокинового профиля и дифференцированный подход к обследованию недоношенных детей с перинатальной патологией позволит своевременно диагностировать разновидность патологии, спрогнозировать течение и возможный исход, а также проводить адекватную коррекцию терапии. Выявление прогностически неблагоприятных изменений в содержании иммунорегуляторных медиаторов при различных видах перинатальной патологии позволит получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень, о соотношении процессов активации Т-хелперов 1-го и 2-го типов. Все это, в свою очередь, послужит основанием для проведения опережающих лечебно-профилактических мероприятий, возможно даже, с использованием иммунокорригирующих подходов, способных предотвратить или ослабить клинические проявления заболевания.