КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ СИНДРОМА ПАРКИНСОНИЗМА И КОРРЕКЦИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА

Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин,  С.С. Сабденова, А.С. Турсынова

Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова, г. Алматы

Данная статья рассматривает применение нового препарата ПК-Мерц для лечения синдрома паркинсонизма у больных с хронической ишемией мозга.   В результате проведенного исследования было отмечено положительное терапевтическое действие, дающее возможность проводить лечение в амбулаторных условиях.

Ключевые слова: паркинсонизм, когнитивные нарушения, хроническая ишемия мозга

ПАРКИНСОН СИНДРОМЫНЫҢ КЕШЕНДІ ТЕРАПИЯСЫ ЖӘНЕ МИДЫҢ СОЗЫЛМАЛЫ ИШЕМИЯСЫ КЕЗІНДЕГІ КОГНИТИВТІ БҰЗУШЫЛЫҚТЫҢ КОРРЕКЦИЯСЫ

Е.С. Нурғожаев, Д.А. Митрохин,  С.С. Сабденова, А.С. Тұрсынова

С.Д. Асфендияров атындағы Қазақ Ұлттық Медицина университеті, Алматы қ.

Осы  мақала созылмылы ми ишемиясы кезіндегі паркинсонизм синдромынын емдеуіне   арналған жаңа ПК-Мерц препаратының қолдануын анықтап қарайды. Зерттеудің нәтижесінде амбулаторлық шарттарда емделе алатын оң терапевтиялық  әсер анықталды.

Түйінді сөздер: паркинсонизм, когнитивті бұзушылықтар, мидың созылмалы ишемиясы.

THE COMPLEX TREATMENT OF PARKINCON SYNDROME AND CORRECTION OF COGNITIVE IMPAIRMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC ISCHEMIA

E.S. Nurguzhaev,D.A. Mitrokhin,S.S. Sabdenova, A.S. Tursynova

Kazakh National Medical Univercity of name S.D. Asfendiyarov, Almaty

This article examines the use of a new drug for the PК-MERZ parkinson syndrome treatments in patients with chronic isсhemia. The study noted a positive therapeutic effect making it possible to provide treatment on an outpatient basis.

Key words: Parkinson syndrome, cognitive impairment ,сhronic isсhemia.

Сосудистые заболевания головного мозга являются приоритетным направлением современной неврологии. Наряду с острыми нарушениями мозгового кровообращения значительное место занимают и хронические нарушения мозгового кровообращения. Которые с увеличением возраста, в той или иной степени, могут отмечаться практически у каждого пациента старше 60 лет. Одним из частых проявлений хронической ишемии мозга (ХИМ) является  сосудистый паркинсонизм,  который развивается  постепенно,  при этом периоды прогрессирования могут чередоваться с периодами стабилизации состояния или улучшения. ХИМ — особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная хроническим, медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования.  Термин хроническая ишемия мозга используется в Международной классификации болезней десятого пересмотра вместо применявшегося ранее названия «дисциркуляторная энцефалопатия», введенного Е.В. Шмидтом в 1974 году  [1, 2].

Этиологическим фактором сосудистого паркинсонизма могут быть   диффузные ишемические  поражения  глубинных отделов мозга, кардиогенные поражения головного мозга, артериовенозные мальформации, антифосфолипидный  синдром,  ишемические или геморрагические поражения базальных ганглиев, среднего мозга, таламуса. Сосудистый паркинсонизм может развиться после перенесенного инсульта, чаще протекающего подостро,  в течение нескольких недель или месяцев. Морфологические изменения вещества головного мозга при сосудистом паркинсонизме по данным нейровизуализации представлены в виде множественных лакунарных инфарктов в базальных ганглиях, диффузного поражения белого вещества в виде лейкоареоза, церебральной атрофии с расширением желудочковой системы [3,4,5].

Наряду с сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ у значительной части пациентов возникают когнитивные расстройства, проявляющиеся различными нарушениями высших корковых функций.  В отличие от болезни Паркинсона, при сосудистом паркинсонизме раньше и чаще развивается деменция, могут присутствовать пирамидные, псевдобульбарные, тазовые нарушения. В основе когнитивных расстройств у большинства пациентов  с ХИМ  является не первичное  поражение тех или иных корковых зон или систем, а нарушение связей между различными корковыми отделами и субкортикальными структурами, приводящее к их разобщению. При этом ведущая роль в патогенезе когнитивных расстройств при ХИМ   в большинстве случаев принадлежит поражению белого вещества головного мозга, особенно связям лобных отделов с другими структурами центральной нервной системы, в первую очередь, с базальными ганглиями. Клиническим выражением патологического процесса является возникновение не изолированного синдрома, а комплекса неврологических и нейропсихологических синдромов, иногда протекающих субклинически, выявляясь лишь при использовании специальных проб и тестов. Когнитивные нарушения при ХИМ проявляются нарушением памяти, внимания, ориентации, астеническими проявлениями,  замедлением и быстрой истощаемостью мнестических функций, нарушением процессов обобщения понятий, апатией, ухудшением речи, гнозиса, мышления   [2,6].

По современным данным лечение сосудистого паркинсонизма, протекающего на фоне ХИМ, включает  применение препаратов стабилизирующих артериальное давление, использование антиагрегантов, нейропротекторов, средств улучшающих гемореологию, отказ от курения и алкоголя. Необходимо использовать противопаркинсоничские средства, в том числе различные их сочетания. Однако при длительной терапии леводопосодержащими средствами (наком, мадопар, тидамет) возникают лекарственные дискинезии, значительно ограничивающие повседневную активность и ухудшающие качество жизни больного.  В этом случае, наиболее часто, препаратом выбора является амантадина сульфат (ПК-Мерц), использующийся  для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Механизм действия амантадина реализуется на пресинаптическом и постсинаптическом уровнях. Препарат увеличивает синтез дофамина в пресинаптическихтерминалях и ускоряет высвобождение дофомина в синаптическую щель, уменьшает обратный захват дофамина.  Однако основной эффект амантадина реализуется за счет блокады NMDA-рецепторов глутамата,  что приводит к снижению аномальной гиперактивности субталамического ядра, которое играет ведущую роль в появлении основных симптомов болезни Паркинсона. Амантадина сульфат обладает также антидискинетическим действием, которое связано с блокадой центральных NMDA- рецепторов.  В течение многих лет амантадина сульфат применяется в качестве симптоматического лечения  нарушений вигильности (способности к бодрствованию и нормальным реакциям) и инициативности из-за своего активирующего воздействия на центральную нервную систему. В настоящее время, целезообразность  использования амантадина сульфат при болезни Паркинсона и сосудистом паркинсонизме определяется его нейропротекторным эффектом  [3,5,7,8,9].

Цель исследования: Оценка терапевтической эффективности применения препарата ПК-Мерц (амантадина сульфат) у пациентов с  проявлениями  вторичного сосудистого синдрома паркинсонизма на фоне  хронической ишемии мозга  и когнитивными нарушениями.

Материал и методы: 

Работа выполнялась на клинической базе кафедры нервных болезней Казахского Национального медицинского университета имени С.Д. Асфендиярова в    отделениях неврологии и нейрореабилитации ГКБ № 1 и отделении неврологии ЦКБ управления делами Президента РК.   Всего были отобраны 30 больных,  в том числе 14 женщин (46,6%) и  16 мужчин (53,3%) с вторичным сосудистым синдромом паркинсонизма на фоне  хронической ишемии мозга 1-2 стадии  и когнитивными нарушениями (легкой и умеренной выраженности). Возраст пациентов составил от  56  до 75 лет (средний возраст 64,5±7,9 года).

Клинический диагноз устанавливался в соответствии с классификацией сосудистых поражений мозга института неврологии РАМН (1985 г.) и международной классификацией болезней десятого пересмотра. Из исследования исключались пациенты с эпилепсией, выраженной деменцией, опухолями головного мозга,   грубой соматической патологией. Первоначально  в исследование были включены 32 пациента, один больной выбыл из-за сопутствующего заболевания, у второго отмечено психомоторное беспокойство и возбуждение, в связи,  с чем препарат был отменен.

Этиологическими факторами ХИМ явились:   артериальная гипертензия  2-3 степени с наличием факторов риска отмечена у 2 пациентов (6,6± %),  атеросклероз сосудов головного мозга выявлен у 5 больных (16,6±%), сочетание артериальной гипертензии 2-3 степени с наличием факторов риска и атеросклероза сосудов головного мозга наблюдалось у 22 больного (73,3±   %), у одного  пациента (3,3±%) на фоне церебрального атеросклероза  и артериальной гипертензии   был сахарный диабет второго типа. У 8 больных  (26,6±%) при нейровизуализационных методах исследования  отмечены лакунарные инфаркты, преимущественно в подкорковых отделах мозга.  Из сопутствующих заболеваний встречались: хронический бронхит, хронический пиелонефрит, остеоартроз, хронический гастродуоденит, дорсопатия,  ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения I — II функционального класса, без выраженной сердечной недостаточности).

Всем пациентам наряду с базовой терапией (вазоактивные средства, гипотензивные препараты, антиагреганты, антиоксиданты, диуретики, препараты леводопы: наком, тидамет в дозе   500-750 мг в сутки) назначался препарат  ПК-Мерц (активное вещество амантадина сульфат 100 мг). В   первые 3 дня  по 1  таблетке утром после еды, затем с 4 по 10 день по 1 таблетке два раза в день утром и днем, с 11 по 20 день по 1 таблетке три раза в день, причем последний прием препарата ПК-Мерц был не позже  16 часов. Продолжительность лечения  составила  20  дней.

До начала лечения, на 10 день, и  после завершения комплексной терапии на 20 день анализировались данные неврологического статуса пациентов, нейропсихологического  исследования,  оценивались экстрапирамидные симптомы и двигательные расстройства.

Церебральная гемодинамика изучалась с помощью ультразвуковой транскраниальной допплерографии (аппарат «BasicTCD»). Для оценки функционального состояния головного мозга  исследовали его биоэлектрическую активность методом электроэнцефалографии (компьютерный 16-канальный электроэнцефалографBiomedicalEEG).  С помощью КТ и МРТ головного мозга выявляли типичные изменения мозговой ткани при ХИМ,  что использовалось при установлении диагноза. Кроме этого изучались биохимические показатели (триглицериды,  холестерин, коагулограмма), проводилось исследования  глазного дна.

Состояния высших психических  функций у больных с вторичным сосудистым синдромом паркинсонизма на фоне  хронической ишемии мозга  проводилось по нейропсихологическим методикам А.Р. Лурии  (1974, 1976 г.г.) с экспресс-оценкой состояния когнитивных функций, при этом исследовали память, концентрацию внимания, ориентировку во времени и месте, функцию речи. Определялась степень когнитивного дефекта (использовалась краткая шкала психического статуса – MiniMentalStateExamination, MMSE). Синдромальный диагноз легких и умеренных когнитивных нарушений ставился в соответствии с модифицированными критериями R.PetersenTouchon. Использовались шкала оценки акатизии Барнса (BARS), шкала общей клинической оценки (ClinicalGlobalImpressionScale — CGI), шкала оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS-A) [10,11].

Для статистического анализа результатов исследования использовались программа MicrosoftExcel в среде WindowsXP и специализированные программные пакеты «Биостатистика» и Statistica. Обработка включала расчет средних величин, их стандартных ошибок, Достоверность различий до и после лечения  оценивалась по методу Стьюдента (t – критерий).

Результаты исследования: 

Проведенное исследование показало хорошую переносимость препарата ПК-Мерц у большинства  больных, у одного пациента отмечено психомоторное беспокойство и возбуждение, в связи,  с чем препарат был отменен. Других значимых побочных эффектов не отмечено.

Анализ клинико-неврологических проявлений у пациентов с сосудистым паркинсонизмом  на фоне  хронической ишемии мозга  показал регресс субъективных и неврологических симптомов  на фоне проводимой терапии (таблица 1). Проявления синдрома сосудистого паркинсонизма представлены отдельно (таблица 2).

Таблица 1 — Динамика клинико-неврологических показателей у пациентов с ХИМ на фоне

комплексного лечения (М±m%)

*   — различия достоверны Р< 0,05 с показателем до лечения

Большинство больных после завершения  лечения отмечали  улучшение ночного сна, повышение работоспособности. Наиболее значимые изменения в виде улучшения памяти, уменьшения тревожности и улучшения настроения, головной боли и головокружения были достоверные (Р< 0,05).

Оценка экстрапирамидных симптомов (по шкале ESRS-A)  у пациентов с сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ в динамике  комплексного   лечения представлена в таблице 2.

Таблица 2 — Оценка экстрапирамидных симптомов (по шкале ESRS-A) у пациентов с ХИМ на фоне

комплексного лечения (М±m%)

*   — различия достоверны Р< 0,05 с показателем до лечения

Как видно из таблицы 2, у пациентов с синдромом паркинсонизма на фоне ХИМ преобладали следующие экстрапирамидные симптомы: пластическая ригидность в нижних конечностях, снижение выразительности лица в виде амимии, брадикинезия. Несколько реже встречались постуральная неустойчивость, пластическая ригидность в верхних  конечностях, дискинезия, тремор. Причем тремор, наблюдавшийся,  у одного пациента не имел типичного паркинсонического характера.  При акатизии (10,0% больных) больные жаловались на неусидчивость, ощущение внутреннего беспокойства с потребностью совершать движения. Дискинезия проявлялась хорео-атетоидными гиперкинезами. Наличие дискинезии  у пациентов (16,6%) с сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ обусловлено, как поражением базальных ганглиев, так и  длительным приемом препаратов леводопы. В динамике на фоне комплексного лечения с использованием амантадина сульфата отмечен некоторый регресс экстрапирамидных симптомов без достоверных различий.

Исследования произвольного внимания, сенсомоторных реакций и мнестических функций (Таблица 3) показали значительное уменьшение ошибок при выполнении заданий после проведенного курса лечения с использованием препарата ПК-Мерц у больных с сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ.  В результате лечения улучшились процессы запоминания,  увеличилось количество воспроизведенных слов в тесте «10 слов» (Р< 0,05), отмечалось  уменьшение  персевераций и контаминаций. «Кривая заучивания» на фоне лечения у больных с сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ меняется в сторону увеличения нормальной, зигзагообразной форм, при этом снижается частота истощающейся и платообразной форм «кривой заучивания». Отмечено возрастание  скорости счетных операций при выполнении пробы Крепелина. Отмечено улучшение умственной работоспособности и концентрации внимания, что отразилось в уменьшении среднего времени при выполнении  пробы Шульте (Р< 0,05).

Таблица 3 — Влияние комплексного лечения на произвольное внимание, сенсомоторные реакции и

мнестические функции у больных с ХИМ (М±m)

* — различия достоверны Р< 0,05 с показателем до лечения

Исследование показало негрубые нарушения памяти, внимания, восприятия, ориентации, речи, чтения, письма у пациентов с  сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ   по оценкам MMSE и экспресс-оценки состояния когнитивных функций.  Динамика общего когнитивного дефекта по шкале MMSE у исследуемых больных в процессе лечения была положительной,   но статистически не значимой. При  этом  средний балл до лечения составил 23,34±2,19, после лечения 25,02±2,32  балла (Р> 0,05).

Причиной когнитивных нарушений у больных с   сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ может быть поражение нескольких подкорково-лобных систем. В этом случае, как и двигательные нарушения, когнитивные расстройства могут быть связаны с дегенерацией нигростриарных нейронов и уменьшением содержания дофамина в стриатуме, что приводит к дисфункции кортико-стриопаллидарных и таламо-фронтальных связей, обеспечивающих активацию необходимых в данной ситуации корковых программ [12, 13].

При МРТ и КТ исследовании головного мозга у пациентов с ХИМ обнаруживались небольшие лакунарные очаги преимущественно в области подкорковых узлов и прилегающего белого вещества, умеренное расширение желудочков мозга и субарахноидальных пространств, определялась субатрофия корковых борозд.  Данные  ультразвуковой транскраниальной допплерографии при исследовании сосудов головы и шеи показали наличие атеросклероза брахиоцефальных сосудов.

На фоне комплексного лечения с использованием препарата ПК-Мерц отмечалось улучшение биоэлектрической активности головного мозга, которое проявлялось нарастанием  альфа-активности,  уменьшении выраженности межполушарной асимметрии,   тета и дельта волн. При этом эпилептической пароксизмальной активности не зарегистрировано.

Таблица 4 — Показатели биоэлектрической активности в динамике комплексного лечения

у пациентов с сосудистым паркинсонизмом  на фоне ХИМ (М±m, %)

* — различия достоверны Р< 0,05 с показателем до лечения

Следует отметить, что в динамике комплексного лечения больных с сосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ доза леводопы снизилась на 125-250 мг (на 1/2 табл.-1табл. препарата наком или тидамет), при этом выраженность дискинезии уменьшилась  у 6,6% пациентов.

В результате проведенного исследования можно сделать вывод о том, что ПК-Мерцна фоне комплексного лечения больных с cосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ оказывает  положительное терапевтическое действие, проявляющееся  в сглаживании легких и умеренных когнитивных нарушений, уменьшении общемозговых и астено-депрессивных симптомов. После проведенного лечения у пациентов улучшилось физическое и эмоциональное функционирование, улучшился фон настроения. Выявлено умеренное положительное  антидискинетическое действие  препарата ПК-Мерц.  Таким образом, препарат амантадина сульфат (ПК-Мерц) в дозировке 300 мг в сутки может быть рекомендован пациентам с cосудистым паркинсонизмом на фоне ХИМ.

Литература:

1. Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей / Под.ред.  С.Н. Иллариошкина, Н.Н. Яхно. – М., 2008. – 405 с.

2.  Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001; 328 с.

3.  Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под.ред.  В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 608 с.

4. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы // Избранные лекции по неврологии / Под.ред.  В.Л. Голубева. – М.: Эйдос Медиа, 2006. – С. 395-420.

5. Луцкий И.С., Евтушенко С.К., Симонян В.А. Болезнь Паркинсона (клиника, диагностика, принципы терапии) / Международный неврологический журнал. — №5 (43). г.Донецк 2011. С. 159-174.

6. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте / методическое пособие для врачей – М.,2005. – 70 с.

7. Федорова Н.В. Грачев И.С. Леводопаиндуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: Эффективность амантадина сульфата / «Неврологический журнал». №1/2009, стр. 43-48.

8. J.Joerg, H.Ringendalhl, W.Ischebeck, D.Steube, J.Lambert-Baumann.   Инфузия сульфата амантадина для лечения нарушений вигильности и инициатив

ости / Журнал  «Nervenheilkunde»   (Неврология),   сентябрь 2000.

9. Del Dotto P., Pavese N., Gambaccini G., et al. Intravenous amantadine improves levodopa-disease: f double-blind. Placebo-controlled study. Clin.Neuropharmacol.-2000-23.-(2).-82-85.

10. CIPS – Collegium InternationalePsychiatriaeScalarum. InternationaleScalen fur Psychiatric, 3. Auflage.Weinheim; Beltz Test GmbH 1986.

11. Manual for the Extrapyramidal Symptom Rating Scale/ ESRS. Schizophr. Research, 2005 Jul 15; 76 (2-3): 247-65. Epub 2005 apr 18.

12. Хныкина Т.А. Современные представления о нейропсихологических нарушениях при болезни Паркинсона / Международный неврологический журнал. — №6 (44).г. Донецк 2011. С. 114-119.

13. Higginson C.I., King D.S., Levine D., Wheelock V.L., Khamphay N.O., Sigvardi K.A. The  relationship between executive function and verbal memory in Parkinson s disease // Brain Cogn. – 2003. – 52. – 343-52.