Posted by & filed under Вестник КазНМУ, Иммунология, Русский.

В обзоре представлена роль дендритных клеток во взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета. Рассмотрены механизмы активации наивных Т-лимфоцитов с помощью дендритных клеток; изменение поверхностных характеристик наивных Т-лимфоцитов в результате их активации и пролиферации, описана роль дендритных клеток в механизмах иммунологической толерантности. Показана роль Трег. лимфоцитов в механизмах периферической толерантности, а также описано влияние ДК на созревание В-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.

 

Ведущим преимуществом адаптивной иммунной системы является гибкость распознавания, обеспечиваемая ее вариабельными рецепторами. Однако, в отличие от рецепторов врожденной иммунной системы, антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов, как прямое следствие их разнообразия, не отличают молекулы, ассоциированные с патогенами, от любых других молекул. Индукция определенных эффекторных механизмов лимфоцитов, обеспечивающих разрушение проникших в организм патогенов, является важнейшей функцией дендритных клеток (ДК), участие которых требуется для активации наивных Т-лимфоцитов и индукции их дифференцировки в определенный тип эффекторных клеток при инициации адаптивного иммунного ответа [2,12].

Активация наивных Т-лимфоцитов с помощью ДК

ДК являются фагоцитирующими клетками, находящимися в тканях организма, особенно много этих клеток в слизистых, где, подобно макрофагам (МФ) и нейтрофилам, они поглощают микробы в результате стимуляции через рецепторы фагоцитоза.

ДК экспрессируют множество лектиновых рецепторов С-типа (CLR), а также Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors – TLR) и рецепторы для воспалительных цитокинов. CLR участвуют главным образом в адгезивных взаимодействиях при поглощении микробных компонентов и их фрагментов, иногда выполняют и  сигнальные функции. Первичной функцией TLR, напротив, является сигнальное распознавание микроорганизмов, и они являются критичными для активации ДК с последующим включением  определенного направления дифференцировки Т-лимфоцитов в эффекторные клетки [10].

В очаге инфекции TLR ДК прямо сигнализируют о присутствии микроорганизмов, в то время как находящиеся в этом месте эпителиальные клетки и МФ, которые также экспрессируют TLR, стимулируются к продукции цитокинов, в основном ИЛ-1 и опухоленекротического фактора (TNF), которые действуют на ДК и увеличивают сигнал от их TLR. При вирусной инфекции интерфероны I типа (IFN), продуцируемые инфицированными клетками и плазмацитоидными ДК, также выполняют важную сигнальную роль.

Эти сигналы от микробов и цитокинов индуцируют прежде всего изменения в цитоскелете ДК, что приводит к резкой, но непродолжительной стимуляции фагоцитарной активности этих клеток, что вызывает интернализацию инфекционного агента для последующей презентации Т-лимфоцитам, затем фагоцитоз прекращается. После этого ДК вступают в быструю и мощную программу созревания, сопровождающуюся появлением большого количества молекул МНС обоих классов на их поверхности, начинают синтез цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), а также экспрессию специализированных костимулирующих молекул, которые необходимы для активации пролиферации и дифференцировки наивных Т-клеток [5,10].

Наивные Т-лимфоциты не могут быть активированы только одним сигналом от распознавания комплекса «пептид-молекула МНС», полученным с помощью ТКР. В лимфоидных тканях ДК представляют антиген как Т-хелперам (в комплексе с МНС-белками II класса), так и цитотоксическим CD8+Т-лимфоцитам (в комплексе с МНС-белками I класса). Считается, что эта уникальная способность ДК к активации наивных Т-лимфоцитов обусловлена совместным действием многих факторов. МФ и В-лимфоциты тоже экспрессируют высокие уровни молекул МНС обоих классов, а также костимулирующие молекулы В7; но ДК, созревшие в присутствии инфекции, содержат в 4-5 раз большее количество молекул В7 на своей поверхности, а также они мигрируют в Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных тканей, чем значительно облегчается их взаимодействие с Т-лимфоцитами, многие из которых могут одновременно взаимодействовать с длинными отростками ДК [7,12,16,18].

Наивные рециркулирующие Т-лимфоциты прочно связываются с комплексом «пептид-молекула МНС» на поверхности зрелых ДК в периферических лимфоидных тканях, это включает цепь событий, кульминацией которых является интенсивная пролиферация и дифференцировка соответствующих по специфичности клонов с превращением их в функционально зрелые эффекторные Т-лимфоциты.

Наивные Т-лимфоциты направляются во вторичные лимфоидные ткани с помощью характерной комбинации хоуминговых молекул. Они попадают в лимфоузлы из крови через специализированные эндотелиальные клетки высокого эндотелия венул (HEV), этот процесс контролируется   L-селектином, хемокиновым рецептором CCR7 и интегрином LFA-1. Хотя LFA-1 необходим для прочного связывания, приводящего к переходу  Т-лимфоцитов из крови в ткани, необходимо распознавание тканеспецифических хоуминговых молекул селектином, а также участие хемокинового рецептора, который определяет вхождение Т-лимфоцитов в ткань. Комбинированная экспрессия L-селектина и CCR7 характерна для рециркулирующих Т-клеток. Попав в лимфоузел, наивные Т-лимфоциты направляются в Т-клеточную зону и там контактируют с ДК, которые также были направлены туда через CCR7. Поступающие в эту зону Т-лимфоциты затем сканируют поверхность ДК с помощью низкоаффинных взаимодействий, включая взаимодействие молекул адгезии ICAM-3, которые экспрессированы на поверхности Т-лимфоцитов, и CLR на ДК, а также молекул семейства CD2. Сканирование происходит быстро и должно быть эффективным, чтобы обеспечить активацию одного Т-лимфоцита из примерно 100 000 клеток разной специфичности, который специфичен именно к данному антигену [5,16].

Выход лимфоцитов из периферических лимфоидных органов в циркуляцию во многом определяется градиентом содержащегося в тканях, крови и лимфе фермента сфингозин-1-фосфатазы (S1P), который лимфоциты распознают с помощью S1P-рецептора [14].

В то время как Т-лимфоциты исследуют лимфоузел, экспрессия S1P-рецептора на них поверхности, которая снижается под действием высокого уровня S1P в крови, восстанавливается. Поэтому по прошествии 12-18-часового периода Т-лимфоциты уже не способны прочно связываться со своим специфическим лигандом «пептид- молекула МНС», в это время они покидают лимфоузел, привлекаемые высоким уровнем S1P в лимфе и крови, вновь вовлекаются в циркуляцию и исследуют другие периферические лимфоидные ткани [10,15,18].

Активация наивных Т-лимфоцитов ведет к их пролиферации, сопровождаемой изменением поверхностных характеристик этих клеток. Процесс активации наивных Т-лимфоцитов на поверхности ДК путем распознавания комплексов «пептид-молекула МНС» в периферических лимфоидных тканях принято называть примированием, чтобы отличать этот процесс от активации эффекторных клеток при их контакте с клетками-мишенями. Примирование сопровождается последовательными изменениями состава поверхностных молекул активированных клеток, которые модифицируют их миграцию, взаимодействие с другими клетками, а также отвечаемость на цитокины, которые управляют их пролиферацией и дифференцировкой и поддерживают выживаемость.

Первая из поверхностных молекул, которые индуцируются в начале активации наивных Т-лимфоцитов,  — это α-цепь рецептора для ИЛ-2, которая обеспечивает высокоаффинное связывание ИЛ-2 и управляет клональной экспансией активированных Т-лимфоцитов в ответ на ИЛ-2, который они также продуцируют (аутокринная стимуляция).

Второй является молекула CD69, представляющая собой лектиновый рецептор С-типа. CD69 ингибирует S1P – рецептор, который необходим для направления рециркулирующих лимфоцитов из лимфоидной ткани в кровоток. Активация наивных лимфоцитов вызывает одновременно подавление S1P-рецептора и экспрессию CD69, поэтому активированные клетки задерживаются в лимфоидной ткани и могут участвовать в длительных взаимодействиях с ДК [2,5,9,15].

Активированные наивные Т-лимфоциты подвергаются быстрой пролиферации, во время которой их число может возрастать в 10000 раз; цитотоксические CD8+Т-лимфоциты, численность которых возрастает еще более сильно, чем у CD4+ Т-лимфоцитов, могут увеличивать свое количество в 50000 раз в ответ на вирусную инфекцию. Эта быстрая экспансия с задержкой активированных клеток в лимфоузле ведет к увеличению лимфоузлов, дренирующих очаг инфекции, — эффект, известный как лимфоаденопатия. В конце фазы клональной экспансии, пик которой приходится на 5-7 день, Т-лимфоциты приобретают характеристики эффекторных клеток, так что в течение недели контакта с антигеном образуется значительное количество антигенспецифических Т-лимфоцитов, готовых мигрировать в те места, где они должны работать – в очаги инфекции.

Быстрая амплификация Т-клеточного ответа обеспечивается и регулируется изменениями сигналов между Т-лимфоцитами и ДК, которые защищают Т-лимфоциты от преждевременной гибели или анергии, а также стимулируют их бурную пролиферацию [9,16,17].

Распознавание комплексов «пептид-молекула МНС» с помощью ТКР и получение костимулирующего сигнала в результате взаимодействия CD28/B7 на поверхности ДК активирует петлю положительной обратной связи. При этом пролиферация активированных Т-клеток управляется ИЛ-2, провоспалительными цитокинами и IFN-ами I типа, которые либо прямо действуют на Т-лимфоциты, либо непрямо – через индукцию В7 (CD80/CD86) на ДК. Эти пролиферативные сигналы быстро умножаются с помощью петли обратной связи, которая устанавливается, когда сигнализация через ТКР и CD28 индуцирует экспрессию сигнальной молекулы CD40L (принадлежащей к семейству TNF-рецепторов) на Т-клеточной поверхности. CD40 (рецептор для CD40L) экспрессируется на низком уровне  на всех ДК, но его экспрессия сильно повышается на активированных клетках. Индукция CD40L на Т-лимфоцитах, таким образом, инициирует сигнализацию ДК через CD40. Это вызывает повышение экспрессии В7 на поверхности ДК, что умножает сигнал для Т-клеток через CD28 и, в свою очередь, повышает уровень CD40L и еще более амплифицирует реципрокную сигнализацию между этими двумя клетками [5].

Если эта петля обратной связи не нарушается, прибывшие первыми Т-лимфоциты могут монополизировать поверхность ДК, препятствуя допуску прибывающих позднее Т-клеток, тем самым ограничивая репертуар антигенспецифических клеток, способных бороться с инфекцией. Такая ситуация предотвращается путем индукции ингибиторного рецептора       CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) на Т-клетках.

CTLA-4 тесно связан с CD28 и также соединяется с В7-1 и В7-2, но с гораздо более высокой аффинностью, чем это делает CD28, и при этом не передается активационный сигнал. Предполагается, что такое конкурентное связывание (между CTLA-4 и CD28) с В7-костимуляторами на ДК (особенно с В7-1), которое предотвращает связывание с В7 и тем самым сигнализацию через CD28, прерывает описанную выше петлю положительной обратной связи, тормозя или останавливая пролиферацию Т-лимфоцитов. У животных с экспериментальной делецией гена, кодирующего CTLA-4, вскоре после рождения развивается массивная лимфопролиферация, сопровождаемая аутоиммунной патологией, что отражает важность описанного механизма прерывания петли положительной обратной связи [5,6].

Индуцированные костимулирующие молекулы-модуляторы Т-клеточной сигнализации регулируют выживание Т-лимфоцитов и их пролиферацию. В процессе индуцированного распознаванием на поверхности ДК Т-клеточного ответа начинается вторая по времени экспрессия костимулирующих молекул, которые индуцируются на Т-лимфоцитах как следствие сигнализации через ТКР и CD28. Она состоит из молекул, либо также принадлежащих к подсемейству CD28, либо к семейству  TNF-рецепторов. Они распознают лиганды, которые принадлежат к семействам В7 или TNF и индуцируют или повышают свою экспрессию на ДК в результате сигнализации через CD40. Эти лиганды индуцируются на многих типах клеток, как иммунных, так и неиммунных, с которыми эффекторные Т-лимфоциты взаимодействуют, когда попадают в свои зоны действия. Принципиальной функцией этих молекул является поддержание жизнеспособности Т-лимфоцитов путем ингибирования их апоптоза. Некоторые из них, однако, являются ингибиторными и действуют, ограничивая число выживших клеток или лимитируя повреждение ткани, к ним относятся и PD-1 [2,5,6,9].

PD-1 (рецептор программируемой смерти 1) – это ингибиторный рецептор, который индуцируется позже, чем CTLA-4, он имеет 2 лиганда: PD-L1, который конститутивно экспрессируется на низком уровне на ДК и является индуцибельным на многих типах клеток на периферии; и PD-L2, который экспрессируется только на ДК и МФ. Эти рецепторы играют важную роль в регуляции работы эффекторных Т-лимфоцитов на периферии и в сохранении толерантности к собственным тканевым антигенам, что также говорит об участии ДК в регуляции адаптивного Т-клеточного ответа [5,10].

Роль ДК в механизмах иммунологической толерантности

ДК медуллярной зоны тимуса играют важную роль в процессе отрицательной селекции созревающих Т-лимфоцитов, т.к. они представляют на своей поверхности собственные антигенные пептиды организма в комплексе с белками МНС, поэтому они играют важную роль в механизмах центральной Т-клеточной толерантности.

Ведущим механизмом центральной клеточной толерантности является процесс отрицательной селекции, который происходит в тимусе. В мезенхиме тимуса образовавшиеся CD4+ и цитотоксические CD8+Т-лимфоциты, еще недостаточно зрелые, вступают в контакт с ДК и МФ, которые «представляют» на своей поверхности собственные антигены организма (после фагоцитоза и пиноцитоза продуктов распада собственных клеток тимуса и попавших в тимус с кровотоком небольших аутологичных белковых молекул) в иммуногенной форме, то есть в комплексе с белками МНС I и II классов. Однако Т-лимфоциты, которые имеют ТКР, высокоаффинные к комплексам «собственный пептид- молекула МНС» на поверхности ДК и клеток эпителия тимуса погибают в результате апоптоза или на них индуцируется экспрессия белка FoхP3 – регулятора транскрипции, и они дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты, что является альтернативой процессу отрицательной селекции Т-клеток в тимусе.

Трег. лимфоциты играют важную роль в периферической толерантности, они являются сильными ингибиторами Т-клеточного ответа, однако их работа предотвращается во время иммунного ответа, когда ДК выделяют провоспалительные цитокины во время представления антигена наивным Т-лимфоцитам. Врожденное иммунное распознавание инфекционных агентов, осуществляемое ДК (например, через TLR), стимулирует их к выделению цитокинов, особенно ИЛ-6, который ингибирует  супрессорное действие Трег. лимфоцитов, что, с одной стороны, может способствовать срыву толерантности за счет подавления центральных Трег. лимфоцитов (обеспечивающих подавление аутореактивных клонов Т-клеток), а с другой, подавляя индуцированные Трег. лимфоциты, которые блокируют аутоиммунный ответ в инфицированных тканях при хронической инфекции, способствуют срыву периферической толерантности. В этом аспекте функция Трег. лимфоцитов подобна другим механизмам периферической Т-клеточной толерантности, которые также сильно ограничиваются условиями, в которых осуществляется распознавание антигена без присутствия инфекции [3,19,20].

При инфекционных процессах в тканях ДК созревают и экспрессируют высокий уровень костимулирующих молекул (В7). Кроме того, поглощая фрагменты собственных апоптозных клеток, они конститутивно осуществляют процессинг и презентацию собственных антигенных пептидов. При этом экспрессия молекул В7 на их поверхности не повышается, также не повышается синтез цитокинов этими ДК. Инфекция, в первую очередь вирусная, резко повышает количество молекул В7 на поверхности ДК, презентирующих собственные антигенные пептиды. Эти ДК несут комплексы «пептид-молекула МНС», которые содержат пептиды как из инфекционного агента, так и из собственных молекул клеточных фрагментов в очаге инфекции. Наивные рециркулирующие Т-лимфоциты могут распознать собственные пептиды организма, представленные этими ДК в ассоциации с костимуляторами, и тем самым активируются к пролиферации и дифференцировке в эффекторные клетки. Такая активация в норме предотвращается предшествующими толерогенными взаимодействиями вновь образовавшихся аутореактивных Т-лимфоцитов с ДК, которые созрели в отсутствие инфекции. Эти ДК мигрируют из тканей в дренирующий лимфоузел и представляют комплексы «собственный пептид-молекула МНС», но с низким уровнем костимуляции и без секреции цитокинов, которые поддерживают развитие Т-лимфоцитов. Таким способом ДК индуцируют абортивную активацию недавно образовавшихся аутореактивных Т-лимфоцитов, в процессе которой кратковременная пролиферация сменяется быстрым снижением количества Т-клеток. Небольшое количество аутореактивных Т-лимфоцитов выживает, но считается, что они рефрактерны к последующей активации. Гибель аутореактивных Т-хелперов лишает и аутореактивные В-лимфоциты необходимой помощи для индукции синтеза аутоантител, тем самым также вызывая их апоптоз или клональную анергию. Сохранение этого состояния (анергии) требует персистенции антигена, т.к. поддерживается только за счет постоянно присутствующих комплексов «собственный пептид-молекула МНС». Индукция этого состояния неотвечаемости, считается важным механизмом периферической толерантности [4,8].

Если взаимодействие с ДК, созревшими в отсутствие инфекции оказалось недостаточным для абортивной активации аутореактивных наивных Т-клеток, то контакт с ДК, созревшими в очаге инфекции, обеспечивает полноценную активацию наивных Т-лимфоцитов, т.к. они получают и специфический (от ТКР), и костимулирующий (от В7) сигналы, тем самым индуцируется срыв периферической толерантности и стимулируется пролиферация и дифференцировка эффекторных аутореактивных Т-лимфоцитов, что приводит к возникновению аутоиммунных процессов.

Дифференцировка Т-лимфоцитов управляется ДК и цитокинами

Изменения в экспрессии генов цитокинов, которые сопровождают дифференцировку Т-лимфоцитов, отражают интеграцию сигналов, передаваемых от цитокинов, содержащихся в окружении этих клеток, и от активированных зрелых ДК, которые сами интегрировали сигналы от патогенов, встреченных ими в тканях, и поэтому индуцируют сеть белков-регуляторов транскрипции, которые вызывают изменения в экспрессии генов, определяющих пути дифференцировки отвечающих на этот патоген  Т-клеток [2].

На дифференцировку субпопуляций Т-лимфоцитов оказывают влияние цитокины, а также она зависит от количества и аффинности взаимодействий ТКР/пептид-МНС и от  силы костимуляции (комбинацию этих характеристик довольно неопределенно называют «силой сигнала», хотя, вероятно, она отражает различные пути потоков активационных сигналов от ТКР). IFN-γ, который может быть продуцирован NK-клетками вскоре после инфицирования, действует как на Т-клетки, так и на ДК, которые тем самым стимулируются к продукции ИЛ-12, способствующего дифференцировке Тх1 [5].

Таким образом, ДК путем ассимиляции сигналов от цитокинов и от микроорганизмов, распознаваемых TLR и CLR, могут передавать дифференцирующимся Т-лимфоцитам своего рода информацию о типе патогена, с которым ДК контактировали на периферии, тем самым они играют важную роль в осуществлении связи между дифференцировкой специфических субпопуляций Т-лимфоцитов, обладающих различными типами эффекторных функций, необходимых для борьбы с данным типом патогенов.

Патогены в тканях активируют TLR и CLR на ДК и индуцируют локальную продукцию ими цитокинов, которые влияют на активацию наивных CD4+ Т-клеток: ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-6 и другие. Цитокины, продуцируемые другими клетками в тканях, такие как IFN-γ, TGF-β, ИЛ-25, TSLP (тимусный стромальный лимфопоэтин), могут также способствовать выбору пути дифференцировки и экспансии различных субпопуляций              Т-хелперов [5,10].

IFN-γ, а также связывание с TLR индуцируют выделение ИЛ-12 из ДК. Выделяемый ДК  ИЛ-12, в свою очередь, индуцирует экспрессию генов IFN-γ в наивных Т-хелперах, параллельно в этих клетках подавляется экспрессия генов, кодирующих ИЛ-4, в результате блокируется дифференцировка в сторону образования субпопуляции Тх2 и стимулируется дифференцировка Тх1 [1].

Костимуляторные молекулы ICOSL на активированных ДК после связывания с ICOS-рецептором на активированных наивных Т-хелперах индуцируют в них фактор транскрипции гена ИЛ-4, вызывая его оптимальную экспрессию. Параллельно блокируется экспрессия генов для IFN-γ и других цитокинов и рецепторов, характерных для Тх1. Таким образом, такое взаимодействие ДК с наивными Т-хелперами способствует дифференцировке наивных CD4+Т-лимфоцитов в Тх2 [1,17].

ДК и Т-клетки памяти

Существует 2 различные субпопуляции Т-клеток памяти: эффекторные Т-клетки памяти и центральные Т-клетки памяти (Тпэ и Тпц соответственно). Тпэ могут немедленно отвечать на антиген, а Тпц вначале пролифирируют, генерируя новые эффекторные Т-лимфоциты, которые и осуществляют иммунный ответ против антигенов.

Считается, что центральные Т-клетки памяти, подобно наивным  Т-лимфоцитам, активируются ДК во вторичных лимфоидных тканях, через которые они рециркулируют. Таким образом, они служат резервом уже расширенного пула клонально-специфических клеток, который может быстро еще более увеличить свою численность и повысить число доступных Тпц, а также обеспечить пул эффекторных клеток памяти, которые могут быть быстро активированы при последующих повторных контактах с инфекцией [13].

Влияние ДК на созревание В-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах

Еще один важный тип ДК — фолликулярные ДК (ФДК),  которые не образуются в костном мозге и обладают совершенно другими функциями, чем ДК костномозгового происхождения. ФДК не экспрессируют молекулы МНС II класса и поэтому не выполняют функцию представления антигена для активации Т-хелперов. Эти ДК получили свое название из-за их исключительной локализации в лимфоидных фолликулах лимфоузлов – структурах, богатых В-лимфоцитами. Хотя они и не экспрессируют молекулы МНС II класса, ФДК экспрессируют высокий уровень мембранных рецепторов для антител (FcR), с помощью которых эффективно связывают иммунные комплексы. Взаимодействие с ФДК является важным этапом в созревании и дифференцировке В-лимфоцитов [2,11].

В светлой зоне герминтативных центров, (находящихся в лимфоидных фолликулах лимфоузлов) происходит селекция В-лимфоцитов пролиферирующего в процессе иммунного ответа на данный антиген клона, которые обладают высокой аффинностью к этому антигену. В-лимфоциты с помощью своих иммуноглобулиновых антигенраспознающих рецепторов (ВКР) взаимодействуют с антигенами, входящими в состав иммунных комплексов, присоединенных к Fc-рецепторам ФДК. Если ВКР обладает высокой аффинностью к данному антигену, то такой контакт обеспечивает выживание этого лимфоцита; В-лимфоцит с низкой аффинностью ВКР к данному антигену после такого взаимодействия вступает в апоптоз и погибает. Прошедшие этот этап селекции высокоаффиные В-лимфоциты получают от Т-хелперов второй сигнал, обеспечивающий им выживание. Затем они дифференцируются либо в В-клетки памяти, либо в секретирующие антитела плазматические клетки. Контакт с Т-хелперами может также индуцировать переключение классов иммуноглобулинов.

Таким образом, контакт В-лимфоцитов с ФДК и с Т-хелперами обеспечивает селекцию образовавшихся (в результате соматических гипермутаций в процессе пролиферации клона отвечающих на антиген В-лимфоцитов) вариантов В-лимфоцитов (внутри клона), обладающих высокой аффинностью к данному антигену. Взаимодействие В-лимфоцитов с ФДК, таким образом, является критически важным для их выживания и последующего созревания (с помощью Т-хелперов) [8,9].

Таким образом, необходимо отметить, что ДК являются ключевым звеном взаимодействия между врожденным и адаптивным иммунитетом. Важно понимать, что врожденная и адаптивная иммунная система не работают независимо друг от друга – они функционируют как высоко интерактивная и кооперативная система, обеспечивающая смешанный иммунный ответ, более эффективный, чем каждая из них может обеспечить по отдельности.

Литература

  1. Ansel K.M. et al. Regulation of Th2 differentiation and IL-4 locus accessibility. Ann. Rev. Immunol., 2006, 24: 607-656.
  2. Bancherau J. et al. Dendritic cells and the control of immunity. Nature, 1998, 392: 245-259.
  3. Belkaid Y. et al. Natural regulatory T-cells in infections disease. Nat. Immunol., 2005, 6: 353-360.
  4. Benoist C., Matis D. Autoimmunity provoked by infection. Nat. Immunol. 2001, 2: 797.
  5. DeFranco A.L., Lockley R.M., Robertson M. in “Immunity. The immune response in infections and inflammatory disease”, London, 2007, p.p. 97-99; 130-131.
  6. Egen J.G. et al. CTLA4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy. Nat. Immunol., 2002, 3: 611-618.
  7. Germain R.N. et al. In vivo antigen presentation. Curr. Opin. Immunol., 2004, 16: 120-123.
  8. Goodnow C.C. et al. Cellular and genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity. Nature, 2005, 435: 530.
  9. Jenkins M.K. Peripheral T-lymphocyte responses and function. In: Fundamental Immunology 5th ed. Paul W.E. ed. Philadelphia., 2003: 303-319.
  10. Kindt T.J. Goldsby R.A., Osborne B.A. Autoimmunity and tolerance in “Kuby Immunology”, N.Y. 2007, Ch. 16: 401-420.
  11. Lin J.J. Dendritic cells subsets and lineages and their functions in innate and adaptive immunity. Cell. 2001, 106: 259-263.
  12. Mempel T.R. et al. T-cells priming by dendritic cells in lymph nodes occurs un three distinct phases. Nature, 2004, 427: 154-159.
  13. Sallusto F. et al. Central memory and effector memory T-cells subsets: function, generation and maintenance. Ann. Rev. Immunol., 2004, 22: 745-763.
  14. Schwab S.R. et al. Lymphocyte sequestration through S1P-lyase inhibition and disruption of S1P gradients. Science, 2005, 309: 1735-1739.
  15. Shiow L.R. et al. CD69 acts downstream of IFN-α/β to inhibit S1P and lymphocyte egress from lymphoid organs. Nature, 2006, 440: 540-544.
  16. Sixt M. et al. The conduit system transports soluble antigens from the afferent lymph to resident dendritic cells in the T-cell area of lymph node. Immunity, 2005, 22: 19-29.
  17. Szabo S.Y. et al. Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses. Ann. Rev. Immunol., 2003, 21: 713-758.
  18. Von Andrian U.H. Mempel T.R. Homing and cellular traffic to lymph nodes. Nat. Rev. Immunol. 2003, 3: 867-878.
  19. Von Boehmer H. Mechanisims of suppression by suppressor T-cells. Nat. Immunol., 2005, 6: 345-352.
  20. Weaver C.T. et al. Th17: an effector CD4 T-cell lineage with regulatory T-cell ties. Immunity, 2006, 24: 677-688.


Туа біткен және адаптивті иммунитеттің өзара байланысындағы дендритті жасушалардың қызметі

Бижигитова Б.Б., Кожанова С.В, Шортанбаев А.А., Самарканова Д.М., Балпанова Г.Т.

Ғылыми шолуда туа біткен және адаптивті иммунитеттің өзара байланысындағы дендритті жасушалардың қызметі көрсетілген. Дендритті жасушалар көмегімен Т-лимфоциттердің активтену механизмі, Т-лимфоциттердің активтенуі нәтижесінде беткей сипаттамаларының  өзгеруі, сонымен қатар дендритті жасушалардың иммунологиялық төзімділік механизмдеріндегі қызметі берілген. Трет. лимфоциттердің шеткері төзімділік механизмдеріндегі қызметі көрсетілген. Дендритті жасушалардың шеткі лимфа түйіндерінде В-лимфоциттердің жетілуіне әсері бейнеленген.

 

The role of dendritic cells in innate and adaptive immunity interactions

Bizhigitova B.B., Kozhanova S.V., Shortanbaev A.A., Samarkanova D.M., Balpanova G.T.

The review is presented the role of dendritic cells in the interaction of innate and adaptive immunity. The mechanisms of activation of naive T-lymphocytes by dendritic cells, the change of surface characteristics of naive T-lymphocytes as a result of their activation and  proliferation, the role of dendritic cells in the mechanisms of immunological tolerance are also described. The role of Treg. lymphocytes in the mechanisms of peripheral tolerance. The dendritic cells of effect on maturation of B-lymphocytes in peripheral lymphoid organs.

Роль дендритных клеток во взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета

Бижигитова Б.Б., Кожанова С.В, Шортанбаев А.А., Самарканова Д.М., Балпанова Г.Т.

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова

Поисковые слова:

One Response to “Роль дендритных клеток во взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета”

  1. Хайрутдинов Владислав Ринатович

    Потрясающая по информативности статья! Очень подробно представлены молекулярные механизмы развития адаптивного иммунного ответа. Очень интересно обсудить с авторами статьи некоторые вопросы, касающиеся пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов в третичных лимфоидных органах.

    Ответить

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *