Апластическая анемия — одно из самых тяжелых растройств гемопоэза с летальностью превышающей 80%. Заболевание выделяют как самостоятельную нозологическую единицу и четко разграничивают его от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлением ряда известных самостоятельных заболеваний костного мозга.

Для пациентов с тяжелой апластической анемией трансплантация костного мозга может быть наилучшим выбором лечения и, в зависимости от индивидуальных особенностей, успешно излечивает заболевание в 70-90% случаев.

 

Впервые это заболевание было описано Паулем Эрлихом в 1888 году у 21 летней женщины. Термин «апластическая анемия» был предложен Чауфордом в 1904 году. Апластическая анемия (АА) — одно из самых тяжелых растройств гемопоэза с летальностью превышающей 80%. Длительный период времени апластическая (гипопластическая) анемия рассматривалась как синдром, объединяющий патологические состояния костного мозга, протекающие с выраженной гипоплазией кроветворения. В настоящее время заболевание с названием «апластическая анемия» выделяют как самостоятельную нозологическую единицу — и четко разграничивают его от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлением ряда известных самостоятельных заболеваний костного мозга [1].

По современным представлением под апластической анемией понимают заболевание, возникающее в результате повреждения стволовой клетки крови, следствием чего является глубокое угнетение гемопоэза.

Апластическая анемия достаточно редкое заболевание, его частота составляет 5 случаев на 1 млн. населения в год. Апластическая анемия встречается чаще у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин[2].

Апластическая анемия представляет собой полиэтиологическое заболевание. Причиной развития апластической анемии может служить повышенная чувствительность к медикаментозному препарату (идиосинкразия). Реакции подобного типа непредсказуемы и не имеют взаимосвязи между дозой препарата и длительностью приема. Наиболее часто апластическую анемию вызывают хлорамфеникол (левомицетин), сульфаниламиды, тетрациклин, стрептомицин, бутадион, соединения золота, барбитураты, букарбан, декарис, антитиреоидные и антигистаминные препараты. Наиболее тяжелая АА связана с приемом левомицетина. Частота возникновения апластической анемии для левомицетина составляет 1:30 000 случаев приема [2,3].

Среди физических факторов необходимо выделить воздействие ионизирующего излучения. Зафиксировано увеличение частоты случаев апластической анемии у пациентов, получавших лучевую терапию при заболеваниях костно-суставного аппарата, а также у врачей-рентгенологов и радиологов.

У части больных апластической анемией начало заболевания связано с инфекционными заболеваниями, такими как вирусный гепатит (А, В и С). Кроме вируса гепатита, апластическую анемию могут вызывать вирус Эпштейн — Барра, цитомегаловирус, вирус герпеса, парвавирусы и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [3,4].

Взаимосвязь острого и хронического вирусного гепатита с нарушением функций ряда органов и систем описаны многими авторами [4,5,7,9]. Изучение характера этих нарушений необходимо как для их своевременной диагностики, так и для осуществления адекватной этиопатогенетической терапии [6,8,10]. Нередко первыми проявлениями вирусного гепатита являются не «печеночные» симптомы, а признаки поражения других органов и систем. Особенно тяжелое течение вирусный гепатит имеет при поражении различных звеньев гемопоэза (эритро-лейко- и тромбоцитопоэз), а также кроветворной системы в целом. Хронические вирусные гепатиты нередко сопровождаются цитопениями, обусловленными гиперфункцией селезенки – гиперспленизмом [11].

Развитие тромбоцитопении возможно и при поражении печени. Во время обращения за медицинской помощью у больных вначале наблюдаются признаки анемии, изменения состава периферической крови, наличие геморрагий и только после комплексного обследования им устанавливается диагноз – «хронический гепатит». Согласно литературным данным, у 4,5% больных первоначально вирусный гепатит диагностируется в гематологических центрах, куда дети направляются с подозрением на различные гематологические заболевания [3].

О причине развития тромбоцитопении до настоящего времени нет единой точки зрения. Наличие тромбоцитопении можно объяснить значительным поглощением кровяных пластинок увеличенной селезенкой. Наряду с этим, возможно прямое воздействие вируса на костный мозг с развитием тяжелых аутоиммунных состояний в связи с избыточным образованием антител к клеткам крови.

Развитие апластической анемии при остром вирусном гепатите было впервые описано в 1955 году [12]. Как правило, аплазия костного мозга развивается в пределах 7-35-и дней от начала клинических проявлений вирусного гепатита – в активной фазе процесса или в периоде начальной реконвалесценции. Развитие этого состояния возможно в период обострения вирусного гепатита и даже спустя 7-9 мес. после перенесенного острого вирусного гепатита [10].

Клиника панцитопении, развившейся в остром периоде болезни и в периоде ранней реконвалесценции (26-й и 96-й день болезни), описана И. В. Гользанд [3].

Известны случаи апластической анемии у беременных. В некоторых случаях прерывание беременности позволяет добиться регресса заболевания. Однако достаточно часто прерывания беременности не в состоянии остановить дальнейшее развитие заболевания.

Нередко причина апластической анемии остается невыясненной, несмотря на самое тщательное обследование больного и анализ анамнестических данных. В таких случаях говорят об идиопатической апластической анемии.

В основе развития апластической анемии лежит несколько патофизиологических компонентов.

1.Внутренний дефект стволовой клетки крови.

2.Иммунная реакция на гемопоэтическую ткань.

3.Дефект поддерживающей функции микроокружения.

4. Наследственный генетический дефект.

Из этих четырех факторов ведущую роль отводят дефекту стволовой клетки крови. В пользу этого говорит связь апластической анемии с клональными заболеваниями костного мозга, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия, миелодиспластический синдром и острый нелимфобластный лейкоз. По данным Дж. Марша (1991), примерно у 25% больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией развивается апластическая анемия, а у 5-10% больных апластической анемией на поздних стадиях заболевания развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия. В 4% случаев апластической анемии выявляют приобретенные цитогенетические аномалии, что указывает на клональный характер гемопоэза. У 10% больных апластической анемией с длительностью жизни более 2 лет и получавших в качестве лечения терапию антилимфоцитарным глобулином развивается острый нелимфобластный лейкоз. При длительном периоде течения апластической анемии равному 8 годам, у 57% больных отмечается развитие пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелодиспластического синдрома или острого нелимфобластного лейкоза. При этом риск развития клональных заболеваний костного мозга выше у больных апластической анемией, получавших терапию глюкокортикоидными гормонами, антилимфоцитарным глобулином или андрогенами [9,11].

Обсуждая роль иммунных реакций в патогенезе апластической анемии, следует отметить, что апластическая анемия не может расцениваться как классическое аутоиммунное заболевание. При таких заболеваниях, как иммунная тромбоцитопения, иммунная гемолитическая анемия или иммунный агранулоцитоз, иммунная реакция направлена против собственных антигенов гемопоэтических клеток или против фиксированных на цитоплазматической мембране экзогенных антигенов (гаптенов). В рассматриваемых ситуациях иммунная агрессии может быть достаточно эффективно остановлена с помощью иммуносупрессивной терапии, а в случае гаптенового агранулоцитоза она практически всегда разрешается спонтанно после элиминации экзогенного антигена. При апластической анемии реакция иммунной системы направлена, вероятнее всего, против антигена (антигенов) появляющегося на цитоплазматической мембране стволовой клетки крови в результате мутации в ее генетическом аппарате. Такая реакция иммунной системы близка по своей природе, если не тождественна, к реакциям противоопухолевого иммунитета. Однако эта иммунная реакция является, с одной стороны, несостоятельной, поскольку не приводит к полной элиминации дефектной клетки, а, с другой стороны, избыточной, так как блокирует развитие не только дефектной стволовой клетки, но и большинства нормальных стволовых клеток крови. В этой ситуации воздействие иммуносупрессивных агентов может позволить разблокировать как нормальные гемопоэтические предшественники, так и дефектную (мутантную) стволовую клетку. В последнем случае создается условие для развития клонального заболевания костного мозга.
Хотя роль гемопоэтического окружения в патогенезе апластической анемии не вызывает сомнения, но маловероятно, что к угнетению гемопоэза приводят первичные нарушения стромальных клеток, в противном случае приживление трансплантата костного мозга от совместимого донора у больных апластической анемией должно было бы встретиться с серьезными проблемами. Неспособность микроокружения поддерживать гемопоэз из-за недостаточной выработки ростовых факторов, также не может рассматриваться в качестве основного патогенетического события, иначе бы терапия рекомбинантными ростовыми факторами должна была быстро купировать проявления заболевание. Тем не менее, способность костного мозга больных апластической анемией образовывать стромальную подслойку, в эксперименте in vitro, нарушена [8,12].

На возможное наличие предрасполагающего генетического дефекта, приводящего к развитию апластической анемии, указывает факт повышенной встречаемости у больных AA антигена HLA-DR2, при этом частота обнаружения антигена DR у родителей больных была выше ожидаемой. У детей с тяжелой апластической анемией обнаружили весьма существенное увеличение частоты антигена HLA-DPw3.

Таким образом, сегодня в понимании патогенеза апластической анемии главенствует представление о ключевой роли дефекта стволовой клетки крови, возникающего вследствии воздействия неизвестного пускового агента. Этот дефект близок по характеру или идентичен мутации клетки.

В 1994 году К.Ниссеном была сформулирована концепция о роли противоопухолевого иммунитета в дальнейшей судьбе дефектной клетки. Возможно рассмотреть три ситуации. Если имеет место нормоэргическая реакция иммунной системы, то дефектная клетка элиминируется. Если противоопухолевая защита ослаблена, то из дефектной клетки разовьется неопластический клон — возникнет опухолевое заболевание костного мозга. Если иммунная реакция будет носить гиперэргический характер, то развитие дефектной стволовая клетки будет заблокировано вместе с нормальными стволовыми клетками крови — разовьется апластическая анемия. Клиническая картина депрессии кроветворения при апластической анемии складывается из анемического, геморрагического синдромов, а также синдрома инфекционных осложнений [1,5].

Первые жалобы больного чаще всего связаны с развитием анемии. Как правило, это повышенная утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах, плохая переносимость душных помещений.  Появление кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных), немотивированных синяков и петехий обычно сразу настораживает больных и вынуждает обращаться за медицинской помощью. Жалобы, связанные с инфекционными осложнениями на фоне агранулоцитоза у больных АА, практически ничем не отличаются от таковых при независимо протекающей бактериальной инфекции.

При осмотре у больного выявляется бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, проявления геморрагического диатеза в виде мелкоточечных петехий и небольших синяков. Обусловленная анемией недостаточность кровообращения в большом круге может приводить к появлению отеков, в первую очередь на нижних конечностях, и к увеличению размеров печени. Различные воспалительные заболевания проявляются характерными для них физикальными признаками.

Картина периферической крови представлена панцитопенией. Снижение гемоглобина значительно и может достигать критического уровня 20 — 30 г/л. Цветовой показатель обычно равен единице, но в ряде случаев может быть гиперхромия и макроцитоз эритроцитов. Количество ретикулоцитов резко снижено. Характерна выраженная лейкопения (агранулоцитоз). Абсолютное содержание лимфоцитов не изменено или снижено. Количество тромбоцитов всегда снижено, в некоторых случаях не удается обнаружить их вообще. В большинстве случаев увеличивается СОЭ (до 40 — 60 мм/час).

Клиническая картина заболевания позволяет сформировать первичное представление о патологии системы крови. Отправной точкой диагностического поиска является клиническое исследование крови с подсчетом количества ретикулоцитов и тромбоцитов. Выявление би- или трицитопении при исследовании периферической крови служит основанием для выполнения морфологического исследования костного мозга.

Диагноз АА устанавливают на основании типичной гистологической картины костного мозга, получаемого методом трепанобиопсии гребня подвздошной кости. Для получения качественного (информативного) биоптата мы использум трепаны выпускаемые промышленным способом (Sherwood medical).

При гистологическом исследовании костного мозга обнаруживается большое количество жировой ткани, содержание которой может достигать 90%. Среди доменирующей жировой ткани встречаются стромальные и лимфоидные элементы. Гематогенные клетки представлены крайне скудно: в небольшом количестве встречаются эритроидные и гранулоцитарные предшественники. Мегакариоциты отсутствуют.

Апластическую анемию подразделяют по степени тяжести на тяжелую апластическую анемию (клеточность костного мозга <25% от нормальной, нейтрофилы <0.5 x 10^9/л, тромбоциты <20 x 10^9/л, коррегированный ретикулоцитоз < 1%) и нетяжелую апластическую анемию. Ряд клинических центров выделяет из группы тяжелой апластической анемии еще и крайне тяжелую апластическую анемию [1,3].

Лечение апластической анемии представляет собой очень сложную задачу. Основным и единственным патогенетическим методом лечения апластической анемии, позволяющим рассчитывать на спасение жизни больного, является трансплантация костного мозга от совместимого донора.

При невозможности подобрать донора проводится палиативная терапия. Она строится по следующей схеме. В качестве базисного препарата используется иммунодепресант циклоспорин А. У больных нетяжелой апластической анемией использование данного препарата позволяет рассчитывать в ряде случаев на успех. Кроме того использование циклоспорина А целесообразно и с тех позиций, что глюкокортикоиды, андрогены и антилимфоцитарный глобулин способны улучшить состояние гемопоэза у больных нетяжелой апластической анемией, но, однако, при этом следует принимать во внимание повышенный риск развития в последующем клональных заболеваний костного мозга. Применение циклоспорина А сводит такой риск к минимуму. Следует также отметить, что у части больных нетяжелой апластической анемией, преодолевших 6-месячный порог выживаемости, может наступить спонтанное улучшение даже если им не проводилось никакой иммуносупрессивной терапии. Эффект от иммуносупрессивной терапии у больных тяжелой и крайне тяжелой апластической анемией сомнителен [10].

Все больные апластической анемией нуждаются в заместительной трансфузионной терапии эритроцитарной и/или тромбоцитарной массой. Объем трансфузионной терапии определяется показателями периферической крови и клиническими проявлениями заболевания. Кроме того проводится антибактериальная и микостатическая терапия с целью профилактики или лечения инфекционных осложнений [1,4,10].

Трансплантация костного мозга при АА

Для пациентов с тяжелой апластической анемией в возрасте до тридцати лет трансплантация костного мозга может быть наилучшим выбором лечения и, в зависимости от индивидуальных особенностей, успешно излечивает заболевание в 70-90% случаев. Трансплантация костного мозга наиболее эффективна для молодых и здоровых пациентов при наличии совместимого родственного донора.

Если в семье нет полностью подходящего совместимого донора, то может быть произведен поиск в банках доноров костного мозга для подбора совместимого неродственного донора. Трансплантация костного мозга от совместимого неродственного донора всего наполовину успешна по сравнению с пересадкой костного мозга сестры или брата.

Поиск совместимого неродственного донора следует проводить заранее, так как на это требуется время. Трансплантации костного мозга совместимого неродственного донора являются успешными не более, чем в 40% случаев из-за повышенного риска отторжения трансплантата или повышенного риска развития реакции «трансплантат против хозяина» — осложнения, при котором новый пересаженный костный мозг реагирует против пациента (13).

Острота реакции «трансплантат против хозяина» может варьировать от острой до угрожающей жизни. Наличие этой реакции наблюдается чаще у пожилых людей и при трансплантации мало совместимого костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» может быть предотвращена или может лечиться медикаментами, или путем удаления Т-лимфоцитов (типа лейкоцитов) из костного мозга донора.

Перед проведением трансплантации уничтожаются нездоровые клетки костного мозга, чтобы освободить место для здоровых пересаженных стволовых клеток. При этом также подавляется иммунная система пациента, чтобы дать новому костному мозгу возможность прижиться. Процесс пересадки сам по себе довольно прямолинейный.

Донорский костный мозг вводится внутривенно в объеме приблизительно одной столовой ложки на каждый килограмм массы пациента. Организм должен начать выработку своих здоровых клеток приблизительно через две-четыре недели после пересадки. У 5-10 процентов пациентов приживления нового костного мозга не происходит.

Множество факторов может влиять на исход трансплантации. Затянувшийся период между постановкой диагноза и трансплантацией, многочисленные переливания крови у пациента или наличие серьёзных инфекций могут уменьшить шансы на успешную трансплантацию [1,7,8,10, 12,14].

Таким образом, проблема лечения апластической анемии остается актуальной и требует дальнейшего исследования в этом направлении.

Литература

  1. 1.                  Ганапиев А.А., Голубовская И.К., Залялов Ю.Р., Эстрина М.А., Афанасьев Б.В. Применение аллогенной трансплантации костного мозга и иммуносупрессивная терапия при лечении больных приобретенной апластической анемией //Тер. архив. — 2010.- №7.- С. 48-52.
  2. 2.                  Барштейн Ю. А., Кононенко В. В., Федорченко С. В. Значение нарушения барьерной дезинтоксикационной функции печени в патогенезе и клинике вирусных гепатитов //Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов. Материалы науч.-практ. конф. с Международным участием.–Харьков, 2000., С. 11-14.
  3. Вирусные гепатиты (клиника, диагностика, профилактика) //Метод. рекомендации /Борисова М. А., Овчаренко Н. И., Аршинов П. С. и др.–Симферополь, 1997.–32 с.
  4. Гользанд И. В., Благословенский Г. С. Хронический гепатит у детей //Л:Медицина, 1978.–184 с.
  5. Конакова О. В. Морфометричні показники еритроцитів периферичної крові при гепатиті А у дітей //Актуальні питання клінічної інфектології. Матеріали V з’ізду інфекціоністів України.–Тернопіль, 1998.– С. 42-43.
  6. Нарушение гомеостаза при острых вирусных гепатитах /Аршинов П. С., Петров В. М., Данилеско А. Е., Колеуш О. И. //Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов. Материалы науч.-практ. конф. с Международным участием.–Харьков, 2000., С. 7-8.
  7. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты //Санкт-Петербург:Изд. Теза, 1998.–331 с.
  8. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты у детей //М.: Медицина, 1994.– 305 с.
  9. Харченко Н. В., Порохницький В. Г., Топольницький В. С. Вірусні гепатити //К.: Фенікс, 2002.– 296 с.
  10. Шустваль Н. Ф., Малый В. П. Центральная и периферическая гемодинамика у больных циррозом печени вирусного генеза //Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов. Материалы науч.-практ. конф. с Международным участием.–Харьков, 2000., С. 157-160.
  11. Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Пашинин А.Н. Альтернативные подходы к лечению больных апластической анемией //Тер.архив. — 1992. -№64(7). — С.68.
  12. Bodenbender R. H. Aplastic anaemia and viral hepatitis //Lancet.– 1971.– Vol.1.– P. 343.
  13. Guinard D., Hydegger U., Lambert P. H., Miescher P. A. Physiopathologia de l’infection par le virus de l’hepatite B //Schweiz. med. Wschr.–1975.–Bd. 105.– S. 1133-1040.
  14. Lorenz E., Messner H., Mutz I. Hepatitis epidimica und Knochenmarksdepression //Klin. Pädiatr.– 1974.– Bd. 186.– S. 37-41.
  15. Storb R. Bone marrow transplantation fo aplastic anemia //Cell Transplant.-1994.-№2.-P.365.

 

Екіншілік апластикалық  анемия кезінде сүйек миын көшіріп қондыру

(шолу)

Г.А. Рахымбекова

Апластикалық анемия – 80% аса өлімге соқтыратын гемопоэздің ауыр зақымдануының бір түрі. Бұл ауру жеке нозологиялық бірлік және сүйек миының белгілі ауруларының белгісі болып келетін қантүзілудің гипоплазия синдромынан бөлек болып саналады.

Сүйек миының ауыр аплазиясы бар науқастарды емдеуде сүйек миын көшіріп қондыру ең тиімді тәсіл, және жеке дара ерекшеліктеріне қарай 70-90%  жағдайда аурудың толық жазылуына әкеледі.

 

Bone marrow transplantation in secondary aplastic anemia (review)

G.A. Rahimbekova

Aplastic anemia — one of the most severe disorders of hematopoiesis with mortality exceeding 80%. The disease is isolated as an independent nosological unit and clearly differentiate it from the syndrome of hypoplasia of hematopoiesis, is a manifestation of a number of prominent independent bone marrow diseases.

For patients with severe aplastic anemia, bone marrow transplantation may be the best choice of treatment and, depending on the individual that successfully cures the disease in 70-90% of cases.

Трансплантация костного мозга при вторичной апластической анемии (обзор)

Г.А. Рахимбекова

АО «Национальный научный медицинский центр», Астана

Поисковые слова: