Статья посвящена анализу исследований по изучению роли трансплантации стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях. Рассмотрены роль, показания, виды трансплантации стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях. Сделан вывод, что данный метод лечения может рассматриваться дополнение к обычной иммуносупрессивной терапии.

 

Аутоиммунные заболевания (АИЗ)  развиваются на основе генетически обусловленного нарушения регуляции иммунной системы, приводящего к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению хронического иммунокомплексного воспаления с вовлечением многих органов и систем [1]. По современным представлениям, в основе аутоиммунных заболеваний лежат сложные процессы, связанные с нарушением селекции Т- и В-клеток, приводящие к «патологическому» иммунному ответу против собственных тканей (аутоантигенов) [2,3], который развивается задолго до клинической манифестации заболеваний [4,5], а ассоциируется с увеличением риска лимфопролиферативных болезней. К аутоиммунным заболеваниям относят более 100 нозологических форм, ими страдают около 10% населения земного шара.

Совершенствование методов обследования, способствующее более ранней диагностике, и расширение терапевтических подходов с использованием различных режимов приемов глюкокортикоидов, антималярийных, цитостатических, генно-инженерных биологических препаратов позволили значительно улучшить прогноз заболевания. Так, в одном из первых исследований, посвященных продолжительности жизни при СКВ, сообщается о 51% выживаемости в течение 4 лет от начала заболевания [6], то в современных работах 5- и 10-летняя выживаемость составляет 96 и 85% соответственно [7].

Однако, несмотря на достигнутые успехи, лечение больных аутоиммунными заболеваниями сопровождается определенными сложностями. Течение заболеваний носят часто непредсказуемый характер.  Кроме того, у некоторой части больных при наличии высокой активности заболевания отмечаются неэффективность стандартной терапии или ее осложнения,  что существенно лимитирует ее дальнейшее применение.  В этих случаях прогрессирующее течение заболевания неуклонно ведет к неблагоприятному исходу. Таким образом, несмотря на улучшение прогноза, смертность больных по прежнему выше в 3-5 раз выше, чем в общей популяции, что и определяет необходимость поиска новых терапевтических подходов при аутоиммунных заболеваниях.

По утверждению ряда авторов [8,9] аутоиммунные заболевания объединяются в одну группу на основании  общих особенностей патогенеза, и подходов к лечению, основой которой является иммуносупрессивная терапия. Общим звеном в патогенезе АИЗ являются нарушения в иммунной системе, приводящие к развитию поликлонального иммунного ответа на собственные  антигены (в этом ответе участвуют В-, Т- лимфоциты и макрофаги) [10, 11]. В связи с тем, что все клетки иммунной системы происходят из единой стволовой клетки, высказана гипотеза о развитии АИЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [12]. Это предположение подтверждают результаты экспериментальных и клинических исследований.

В последние годы все шире внедряются новые методы лечения, среди которых наиболее сложный — высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВИСТ с АТ СКК). В ее проведении используют СКК с целью «репрограммирования» иммунной системы. Вводят большие дозы цитостатиков или проводят общее облучение, что вызывает гипоплазию или аплазию нормального гемопоэза и клеток иммунной системы, с последующим введением собственных СКК, вызывающих восстановление кроветворения и клеток иммунной системы [13,14]. Работами ряда авторов установлено, что ВИСТ c АТ СКК эффективна в отношении клинико-лабораторных проявлений СКВ и РА [15,16]. Это дает основание предположить, что клиническая эффективность ВИСТ с АТ СКК связана с ее воздействием на важные звенья патогенеза болезни, однако целенаправленного изучения иммунологических эффектов ВИСТ с АТ СКК при СКВ и РА до сих пор не проводилось.

Результаты многочисленных клинических наблюдений свидетельствуют о том, что при сочетании различных АИЗ (рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулиты, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз и др.), по поводу которых была проведена аллогенная или аутологичная трансплантация, практически во всех случаях после миелотрансплантации отмечали стойкую и длительную ремиссию в течение АИЗ [17, 18, 19, 20].

Использование иммуносупрессивной терапии без трансплантации СКК вызывало лишь кратковременное улучшение. Был сделан вывод о важной роли самой трансплантации СКК в достижении ремиссии АИЗ [21].

Так, после трансплантации СКК у больной СКВ было отмечено снижение индекса активности SLEDAI с 40 до 2 баллов [22]. В исследованиях у половины из 50 пациентов СКВ после ВИСТ с ТСКК достигнута клиническая и серологическая ремиссия на протяжении 5 лет, общая 5-летняя выживаемость составила 84% [23]. После проведения ТСКК у больных системной склеродермией установлен частичный или полный ответ у 92% случаев, в виде уменьшения кожного счета, улучшения микроциркуляции. Изменений со стороны легких не отмечено, что возможно связано с уже изначально необратимыми изменениями в легких [24]. У больных СКВ с антифосфолипидным синдромом  отмечается после ВИСТ с ТССК положительная серологическая картина – достоверное снижение титра антифосфолипидных антител, антикардиолопина Ig M и Ig G [25]. Отмечалось стабилизация почечной функции, снижение индекса SLEDAI, титра ANA, антител в двухцепочной ДНК у пациентов СКВ после ТССК [26].   В исследованиях, проведенных в Европе, все пациенты с хроническим и прогрессирующим течением аутоиммунного заболевания, прошедшие неоднократно иммуносупрессивную терапию без эффекта. В связи с чем, трансплантация стволовых клеток является единственным методом для пациентов с наихудшим прогнозом и отсутствием эффекта от проводимой терапии. Несмотря на положительный ответ на трансплантацию стволовых клеток, механизм действия клеточной терапии пока не объясним до конца.

До настоящего времени в международном сообществе нет единой точки зрения по многим вопросам трансплантации СКК при аутоиммунных заболеваниях. Тем не менее, большинство авторов считают, что в ближайшие годы этот метод будут все шире использовать для лечения АИЗ. К перспективным направлениям относят применение ТСКК при аутоиммунных гематологических (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), ревматических (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, системный васкулит) и неврологических (рассеянный склероз, миастения и др.) заболеваниях [27, 28].

Окончательный ответ на вопрос об абсолютных и относительных показаниях к проведению ВИСТ с ТСКК при АИЗ будет дан после завершения многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных данной проблеме. Тем не менее, общие показания к применению метода могут быть сформулированы. Очевидно, что ВИСТ с ТСКК предназначена в первую очередь для лечения больных с органонеспецифическими аутоиммунными заболеваниями, характеризующимися агрессивным течением и первичной или вторичной резистентностью к традиционным методам противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Для этой группы АИЗ ВИСТ с ТСКК является единственным видом лечения, позволяющим добиться ремиссии в течение заболевания. ВИСТ с ТСКК также можно рассматривать как метод выбора при заболеваниях, неизбежно приводящих к тяжелой инвалидизации больного, таких, например, как рассеянный склероз.

Это один из важнейших и широко обсуждаемых в международном медицинском сообществе вопросов – когда проводить трансплантацию стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях? Определены показания для трансплантации  — быстротекущее течение заболевания, первичная резистентность к стандартным методам лечения, выход заболевания из-под контроля традиционных методов лечения, высокая вероятность ранней инвалидизации больного.

A. Fassas et al. [29], охарактеризовали показания к проведению данной терапии при СКВ, РА. В частности при СКВ показанием к проведению подобного вида лечения являются люпус-нефрит (Ш-IV морфологический класс, цереброваскулит, вторичный антифосфолипидный синдром, васкулит легких с легочной гипертензией, ECLAM > 6, гемолитическая анемия 4, и тромбоцитопения. Показаниями к проведению ВИСТ с AT СКК при РА критериями включения в протокол являются высокая активность процесса, серопозитивность, вовлечение более 30 суставов и отсутствие ответа на преднизолон и два препарата второй линии иммуносупрессивной терапии.

Выделено 4 вида трансплантаций в зависимости от целей операции, времени ее проведения, характера патологического процесса и степени инвалидизации больного в момент проведения трансплантации.

Ранняя трансплантация Цели А. Патогенетическая – предотвратить развитие необратимых изменений в органах и тканях на этапе иммуновоспалительного процесса. Б. Конечная – сохранить качество жизни больного, предупредить его инвалидизацию.  Время выполнения операции – в дебюте заболевания при наличии неблагоприятных прогностических факторов или тяжелой инвалидизации больного.

Этапная трансплантация. Цели А. Патогенетическая остановить прогрессирование заболевания на фоне самоподдерживающегося иммуновоспалительного процесса, очагов необратимых изменений и частично утраченных функций, предотвратить появление новых очагов поражения. Б. Конечная улучшить качество жизни больного и сохранить его на максимально возможном уровне,предотвратить углубление инвалидизации пациента. Время выполнения операции – при выходе заболевания «из/под контроля традиционных методов лечения».

Трансплантация отчаяния. Цели А. Патогенетическая остановить прогрессирование заболевания на фоне большого количества очагов необратимых изменений и существенно нару шенных функций, предотвратить появление новых очагов поражения. Б. Конечная сохранить качество жизни больного на максимально возможном уровне, предотвратить формирование критической инвалидизации пациента. Время выполнения операции – в далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммуновоспалительного процесса и быстром прогрессировании инвалидизации больного. Примечание. Вопрос о проведении трансплантации отчаяния является сложной профессиональной и этической проблемой, для его решения требуются глубокий анализ клинических, психологических и юридических аспектов, взвешенное и обоснованное обсуждение с участием врачей, больного и членов его семьи.

Отсроченная трансплантация. Цель – заготовка СКК для хранения и последую щего их применения на этапе выхода патологического процесса «из/под контроля традиционных методов лечения» (вторичная химиорезистентность) или по иным показаниям. Время заготовки СКК – в ранней стадии заболевания.

Необходим гибкий подход, ориентированный на индивидуальные особенности течения патологического процесса у конкретного больного. Для группы АИЗ, неизбежно приводящих к тяжелой инвалидизации больных (рассеянный склероз,системная склеродермия и др.), одной из многообещающих стратегий является проведение ранней ТСКК с целью обеспечения контроля за иммуновоспалительным процессом на этапе, когда отсутствуют необратимые изменения в тканях и органах. Такой подход перспективен в отношении предотвращения инвалидизации больного. Большой интерес вызывает отсроченная трансплантация, позволяющая в дебюте заболевания заготовить СКК и таким образом обеспечить возможность применить эффективный резервный метод терапии в случае выхода заболевания из/под контроля традиционных способов лечения или при решении интенсифицировать терапию по иным показаниям.

В настоящее время в ряде стран Европы и Северной Америки проводят клинические исследования с целью изучения эффективности ВИСТ с ТСКК при АИЗ: рассеянном склерозе, системной склеродермии, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и др. Большинство рандомизированных исследований, посвященных изучению этой проблемы, еще не завершены. Тем не менее полученные предварительные данные и результаты экспериментальных исследований позволяют наметить план ряда будущих исследований. В ближайшем будущем в терапии АИЗ, возможно, будут использованы комбинации ВИСТ+ТСКК с моноклональными антителами, антицитокиновыми препаратами, интерфероном (рассеянный склероз) и др.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность изучения механизмов воздействия стволовых клеток при аутоиммунном процессе. Появление в арсенале ревматолога ВДТ с ТСКК увеличивает терапевтические возмрожности в лечении рефрактерных аутоиммунных заболеваний и позволяет надеяться на успешность лечения и прогноза этих заболеваний в будущем. Таким образом, трансплантация стволовых клеток может служить дополнением к обычной иммуносупрессивной терапии.

Литература

  1. Crow M.K. Developments in the clinical understanding of lupus. Arthr Res Ther 2009; 11(5):245.
  2. Davidson A., Diamond B.Autoimmune diseases. New Engl J Med 2001; 345:340-50,
  3. Rioux J.D., Abbas A.K. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature 2005; 435:584-9,
  4. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthr Rheum 2007; 56: 1736-44,
  5. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических болезней. Тер. Архив 2010; 5:5-9,
  6. Merrel M., Shulman L.E. Determination of prognosis in chronic disease. Illustrated by SLE. J Chron dis 1955; 1:12-32,
  7. Ippolito A., Petry M. An update on mortality in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2008; 26 (Suppl.51):72-9.
  8. Kolb H. J., Schattenberg A., Goldman J. M. et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusion in marrow grafted patients: European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia //Blood.-1995.-Vol. 86. -№ 5.-P. 2041-2050.
  9. McGuire W. P., Hoskins W. J., Brady M. F. et al. Cyclopho-sphamkte and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — № 1. — P. 1-6.
  10.  Насонов Е. Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Тер. архив. — 2001. — Т. 73. — № 8. — С. 43— 46.
  11.  Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — М.: Медицина, 2002. — 544 с.
  12.  Шевченко Ю. Л., Бойцов С. А., Новик А. А., Лядов К. В. Концепция клеточной терапии аутоиммунных заболеваний // Вестн. Рос. АМН. -2004. — № 9. — С. 40-4.
  13.  Brunner M.s Knobl P., Kalhs P., Machold K. et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for the treatment of systemic lupus erythematosus — acase report // Bone Marrow Transplantation. — 2001. — Vol. 27. — P. 117.
  14.  Вермель А. Е. Стволовые клетки: общая характеристика и перспективы применения в клинической практике // Клинич. медицина. — 2004. — № 1. —С. 5-11.
  15. 15. McSweeney P., Furst D. High-dose immunosuppressive therapy for rheumatoid- arthritis: some answers, more questions // Ibid. — 1997. — Vol. 42. —P. 2269-2274.
  16. 16. Tyndall A., Gratwohl A. Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune disease: a consensus report written on behalf of the European League Against Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) // B. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 36. — P. 390-392.
  17. 17. Новик А.А., Богданов А.Н. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. – СПб: Военно/медицинская академия, 2001.
  18. 18. Connors J.M., Reece D., Diehl V. et al. Hodgkin’s lymphoma: New approaches to treatment // Hematology. –1998. – P. 274–295.
  19. 19. Hematology: Basic principles and practice. – 3nd ed. / Ed.Hoffman. – New York: Churcill Livingston, 2000. –2584 p.
  20. 20. Sulivan K.M. Long term follow/up and quality of life after hematopoetic stem cell transplantation // J. Rheumatol.– 1997. – Vol. 48, Suppl. – P. 46–52.
  21. 21. Knaan-Shanzer S., Houben P., Van Bekkun D. W. Remission induction of adjuvant arthritis in rats by total body irradiation and autologous bone marrow transplantation // Ibid. — 1992. — Vol. 8. — P. 333-338.
  22. 22.Talaulikar D. Tymms KE. Prosser I. Smith R. Autologus peripheral blood stem cell transplantation with in vivo T-cell depletion for life threatening refractory systemic lupus erythematosus. Lupus.2005;10 (2):159-163.
  23. 23.Burt R.K. et al. Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for systewmic lupus erythematosus. JAMA. 2006 Feb1;295(5):527-35.
  24. 24. Dominique Farge, Myriam Labopin, Alan Tyndall, Athanasios Fassas. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica 2010 95(2)-284-292.
  25. 25. Laisvyde Statkute. Ann Traynor et al. Аntiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus treated by autologous hematopoietic stem cell transplantation. Blood.2005.106.8-2700-2709.
  26. 26. Burt R. et al., Nonmyeloablative Hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. Jama. 2006. 295 (5).527-535.
  27. 27. Новик А.А. Трансплантация стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях // Вестн. Рос. военно/мед. акад. – 2002.– Т. 7,№1. – С.98–102.
  28. 28. Zhao X., Fu Y., Peng X. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of systemic lupus erithematosus// Bone Marrow Transplantation. – 2002. – Vol. 29, Suppl. 2. – P.
  29. 29. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kazis A. et al.Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of pilot study // Ibit. — 1997. — Vol. 20. — P. 631-638.

 

Аутоиммундық аурулары бар науқастарды емдеуде бағаналық қантүзу жасушаларын көшіріп қондырудың келешегі

Жүсүпова А.А., М.Б.Аскаров

Мақала аутоиммундық аурулар кезінде бағаналық қантүзу жасушаларын көшіріп қондырудың рөлін анықтауға арналған. Аутоиммундық аурулар кезінде  бағаналық жасушалардың түрі, көшіріп қондыруға көрсеткіштері және атқаратын рөлі қарастырылды.  Бұл әдіс қалыпты иммуносупрессиялық емге қосымша ретінде қолдануға болатындылығы көрсетілді.

 

Prospects of transplantation of hemopoietic stem cells in treating patients with autoimmune diseases
Zhusupova AA, M.B. Askarov

This article analyzes studies on the role of transplantation of hemopoietic stem cells in autoimmune diseases. The role, indications, types of transplantation of hemopoietic stem cells in autoimmune diseases. Concluded that this treatment may be considered addition to the usual immunosuppressive therapy.

Перспективы применения трансплантации стволовых кроветворных клеток при лечении аутоиммунных заболеваний

А.А. Жусупова, М.Б.Аскаров

Национальный научный медицинский центр, г. Астана

Поисковые слова: