Posted by & filed under Вестник КазНМУ, Педиатрия, Русский.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) – редко встречающееся, но тяжело протекающее гломерулярное заболевание, проявляется нефротическим (НС), нефритическим (НиС) синдромами, либо их сочетанием. МПГН может быть идиопатическим, но чаще ассоциирован с различными инфекциями (вирусный гепатит) и системными заболеваниями. В любом случае центральным звеном патогенеза развития МПГН является активация системы комплемента. В статье мы приводим собственный опыт лечения 6 детей с МПГН. При этом у 4 из 6 детей МПГН сочетался с инфекционными заболеваниями – вирусным гепатитом В у 1, вирусным гепатитом С у 1, зоонозными инфекциями у 1, а так же иммуно-опосредованным заболеванием – бронхиальной астмой у 1. Отмечен общий хороший эффект иммуносупрессивной терапии на активность заболевания, а самое главное – на основные параметры прогрессирования и прогноза почечной выживаемости – протеинурию и скорость клубочковой фильтрации.

 

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) в развитых странах встречается редко – в 1.8% всех биопсий нативных почек и в 3.7% всех первичных гломерулопатий [1,2,3,4]. МПГН обычно встречается в возрасте 8 – 30 лет (5), и проявляется нефротическим (НС), нефритическим (НиС) синдромами, либо их сочетанием. МПГН является морфологическим диагнозом, и характеризуется при светооптическом исследовании диффузной мезангиальной пролиферацией с миграцией отростков мезангиальных клеток в стенку капилляров клубочков, что превращает фильтрационный барьер из трех- в пятислойный. По иммунофлюоресценции отмечается гранулярное свечение IgM, IgG и C3 вдоль капиллярной стенки и мезангии. На основании данных электронной микроскопии МПГН подразделяется на три типа [1]. I тип характеризуется наличием субэндотелиальных электронноплотных депозитов. При II типе депозиты находятся интрамембранозно, в виде длинных широких «шнуров» в базальной мембране клубочков, канальцев и капсуле Боумена. Этот тип так же называется болезнью плотных депозитов (DDD, dense deposit disease) и имеет худший прогноз почечной выживаемости [6,7]. МПГН III типа – это вариант МПГН I типа (сходен с ним и по прогнозу так же), с субэндотелиальными и субэпителиальными депозитами [8,9].

МПГН может быть идиопатическим, или вторичным, ассоциированным с различными инфекциями и системными заболеваниями. В любом случае центральным звеном патогенеза развития МПГН является активация системы комплемента. Может иметь место наличие так называемого  нефритического фактора [10]. Генетические нарушения фактора Н (CFH) так же играют роль [11]. В США и Японии вирусный гепатит С, с криоглобулинемией или без нее, является важным этиологическим фактором МПГН [12,13,14]. Однако, этот вид гепатита не так распространен и ответственен за МПГН в Европе [15,16,17]. Вирусный гепатит В так же часто ассоциируется с МПГН [18], примерно половина всех гломерулонефритов, ассоциированных с данной инфекцией – МПГН [19]. МПГН может носить так же семейный характер [8,9], встречаться в составе синдромов (липодистрофия) [10]. МПГН возвращается в почечном трансплантате в 49% [1], и значительно чаще – при МПГН II типа – 90% [20,21,22]. По данным недавнего исследования [1] показано, что возврат МПГН в почечном трансплантате зависит не от его типа, а от возраста пациента (69% риск к 5 годам при возрасте <9 лет и 0% при >19 лет; P<0.05) и наличия клеточных полулуний в первой биопсии (72% риск к 5 годам при наличии и 35% риск при отсутствии полулуний; P<0.05).

Мы приводим опыт лечения (на базе РДКБ «Аксай») 6 детей с МПГН в возрасте 12.3 лет (9.5 – 14 лет), из них 5 девочек и 1 мальчик. Возраст детей к дебюту заболевания составил 10.2 лет (6.5 – 14 лет). МПГН протекал в виде НиС у 5/6, НС у 4/6, из них у 3 имело место сочетание обоих синдромов. У 1 ребенка – единственного мальчика – он протекал в виде чистого НС. У 14-летней девочки в возрасте 6 лет имел место острый НиС, который закончился полным выздоровлением, позже у нее выявлены зоонозные инфекции – иерсиниоз и листериоз, и в 14 лет у нее развился хронический НиС, когда и была проведена биопсия почки. У 4/6 детей МПГН сочетался с инфекционными заболеваниями – вирусный гепатит В у 1, вирусный гепатит С у 1, листериоз и иерсиниоз у 1, а так же иммуно-опосредованным заболеванием – бронхиальной астмой у 1. В дебюте артериальное давление (АД) у детей с НиС составило 126/76 мм.рт.ст. (150/80 – 110/70), у мальчика с чистым НС – 100/70 мм.рт.ст., скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 85.2 мл/мин (60 – 110), суточная протеинурия (ПУ) 2.5 г (0.8 – 7.0 г/с),  максимальный удельный вес мочи 1014 (в разовых порциях мочи и в пробе Зимницкого с сухоедением, 1013 – 1020).

Всем детям проводилась чрескожная пункционная биопсия почки биопсийным пистолетом GTA (Италия), длина иглы 20 см, калибр 16-18 gauge. В зависимости от возраста и комплаентности ребенка биопсия проводилась под местной анестезией лидокаином или под общим наркозом. С помощью УЗ-аппарата локализовали нижний полюс левой почки. Производился забор до 3 столбиков почечной паренхимы, содержащих в основном корковый слой почки, которые фиксировались в р-рах 4% забуференного формалина, 2.5% глютаральдегида и замораживались в геле ОСТ. Морфологические исследования нефробиоптатов проведены в г. Москве, НИИ трансплантологии и искусственных органов.

МПГН 1 типа установлен у 4 детей (1 с чистым НС, 2 с НС+НиС и 1 с НиС), МПГН 2 типа – у 2 детей (1 с НиС и 1 с НС+НиС). При этом только у 2 детей установлен легкий интерстициальный фиброз и атрофия канальцев в менее чем 5% площади почечной паренхимы.

Детям еще до биопсии почки была начата иммуносупрессивная терапия, при этом все они постоянно получали с антипротеинурической и нефропротективной целью ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) фозиноприл, эналаприл. При НС все 4 ребенка в дебюте получили терапевтический курс преднизолона (ПЗ) в дозе 60 мг/м2/с в течение 6-8 недель с последующим переходом на альтернирующий поддерживающий курс 40 мг/м2/48 ч в течение длительного времени с постепенным снижением дозы. Далее представлен результаты лечения каждого пациента.

Мальчик с чистым НС и МПГН 1 типа, с отсутствием инфекций и других состояний, ответственных за развитие МПГН, получает ПЗ в альтернирующем режиме в сочетании с иАПФ в течение 5.5. лет. Отеки не рецидивируют, АД остается в норме 110/70 мм.рт.ст., протеинурия 0,36 г/с, гиперфильтрация – СКФ 190 мл/мин, вероятно, связанная с умеренным гиперкортицизмом. Рост и развитие ребенка соответствуют возрасту.

Девочка с НС+НиС и МПГН 1 типа получила так же лейкеран 0.2 мг/кг,с 3 мес с поддерживающим курсом 0.1 мг/кг/с 1 месяц, мофетила микофенолат (ММФ) в дозе 1 г/м2/с в течение 1.5 лет, циклоспорин А в умеренной дозе 100-50 мг/с (3-1.5 мг/кг/с) 7 месяцев, сулодексид. Несмотря на столь активную терапию девочка никогда не выходила в ремиссию, у нее постоянно отмечается готовность к отекам, протеинурия до 3.5 г/с, артериальная гипертензия на 3 гипотензивных препаратах (иАПФ, бета-блокатор, диуретик). Вероятно, наличие вирусного гепатита В поддерживает почечный иммуно-воспалительный процесс, несмотря на 9 месячное лечение ламивудином. В связи с хронической болезнью почек, длительной терапией ПЗ (6 лет) у ребенка отмечаются побочные эффекты – низкорослость, умеренное ожирение кушингоидного типа, вторичная кардиопатия. Признаков активной репликации вируса гепатита В на фоне иммуносупрессивной терапии нет. К концу 6-летнего катамнеза у ребенка отмечается сохранение активности НС+НиС, протеинурия до 3.5 г/с, артериальная гипертензия до 140/100 мм.рт.ст. Тем не менее следует отметить стабильный уровень СКФ – 79 мл/мин (6 лет назад 73 мл/мин), что свидетельствует об эффективности проводимой терапии несмотря на трудности.

Девочка с НС+НиС и МПГН 1 типа помимо ПЗ получала ЦсА в умеренной дозе в течение 5 месяцев. К концу периода наблюдения (3 года) у нее отмечается некоторое снижение протеинурии с 1 до 0.7 г/с, повышение СКФ с 60 до 101 мл/мин, снижение АД с 150/80 до 130/80 мм.рт.ст.

По 4-й девочке с НиС и МПГН 1 типа катамнез недоступен, так как она, выпала из поля наблюдения.

Девочка с НС+НиС и МПГН 2 типа, вторичным на фоне вирусного гепатита С, получала терапию ПЗ – 2 мес индукционный курс и 4 мес поддерживающий. В дальнейшем она была переведена на иАПФ и альтернирующий курс ПЗ. Катамнез составил 3.5 года. АД стабилизировалось на 120/80, протеинурия снизилась с 1.5 до 0.8 г/с, СКФ составила 76 мл/мин.

Девочка с НиС и МПГН 2 типа получала терапию ММФ 1 г/м2/с в течение 1 года и длительную терапию иАПФ. Катамнез составил 3.5 года. На фоне лечения у нее снизилась протеинурия с 1.5 до 0.9 г/с, СКФ повысилась с 107 до 157, что свидетельствует о гиперфильтрации в клубочках почек. Артериальное давление сохраняется на нормальном уровне 110/70 мм.рт.ст. Динамика ПУ и СКФ в общей группе пациентов показана на рисунке 1. Как видно из графиков, за период катамнеза в среднем 5.4 лет (3.5 – 6.3 лет) протеинурия среди пациентов с МПГН на фоне лечения снизилась с 2.5 до 1.3 г/с, а скорость клубочковой фильтрации повысилась с 85.2 до 12.6 мл/мин.

Таким образом, МПГН протекает чаще в виде НиС, часто в виде сочетания с НС, чистый НС встречается реже. Следует отметить, что чистый НС достаточно хорошо контролируется терапией ПЗ в альтернирующем режиме и иАПФ, тогда как при сочетании с НиС требовалась интенсификация иммуносупрессии в виде добавления ЦсА, ММФ, хлорбутина. Гепатит-ассоциированный МПГН труднее поддается лечению, чем идиопатические его формы. На фоне лечения гепатита В ламивудином не удалось добиться значимого улучшения основных показателей активности МПГН. Хотя по данным Wen Y.K. et al. [23], пероральный ламивудин показал значительное улучшение по НС и улучшение функции печени на фоне цирроза при вирусном гепатите В уже через 3 месяца от начала лечения. Другими авторами показано, что ММФ снижает протеинурию у пациентов с МПГН, ассоциированным с вирусным гепатитом В, однако вероятность активизации вирусной репликации высока [24].

У наших 6 пациентов мы отметили общий хороший эффект иммуносупрессивной терапии на активность заболевания, а самое главное – на основные параметры прогрессирования и прогноза почечной выживаемости – протеинурию и скорость клубочковой фильтрации.

По данным некоторых авторов, при МПГН II типа чаще встречаются полулуния, как свидетельство худшего прогноза [1]. За 13.8 лет 41 (58.6%) из 70 пациентов с первичным МПГН достигли тПН. Среднее время то наступления тПН было 8.3 лет. Тяжесть интерстициального фиброза, полулуния и мезангиальная пролиферация независимо ассоциировались с тПН. Никто из наших пациентов не достиг тПН, более того, у всех отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации. Возможно это связано с тем, что ни у одного из наших пациентов не было полулуний, а интерстициальный фиброз, отмеченный у 2 пациентов, был минимальный (<5%). Кроме того, катамнез у наших пациентов меньше – 5.4 лет. Обнадеживает тот факт, что хорошая почечная выживаемость (88% после 10 лет) имеет место при отсутствии клеточных полулуний, умеренной мезангиальной пролиферации и интерстициальном фиброзе <20%. Тогда как плохой почечной выживаемостью (8% после 10 лет) отличаются пациенты с НС и тяжелыми изменениями по морфологии в первой биопсии, а именно, минимум 1 полулуние [1].

Рисунок 1. Динамика протеинурии и СКФ у пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии. Протеинурия, г/с. СКФ, мл/мин

 

Таким образом, МПГН остается терапевтической проблемой в нефрологии, тем не менее, активная иммуносупрессивная терапия позволяет замедлить прогрессирование снижения почечных функций. Поиск оптимальных протоколов лечения МПГН является в планировании дальнейших исследований МПГН. По данным новейшего исследования (10), в лечении МПГН хорошую эффективность показала комбинация ПЗ и ЦсА (150 мг/м2/с в течение длительного времени с достижением полной ремиссии у части пациентов. Кроме того, патогенетически обосновано применение инфузий плазмы (коррекция CFH), плазмафереза (удаление C3NeF (С3 нефритического фактора), антител к CFH), Экулизумаба (антитела к С5 компоненту комплемента), Ритуксимаб – эффективность которых будет доказываться в дальнейших проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях [10,11].

Литература

  1. Little M.A., Dupont P., Campbell E. Severity of primary MPGN, rather than MPGN type, determines renal survival and post-transplantation recurrence risk. Kidney International (2006) 69, 504–511.
  2. Coppo R., Gianoglio B., Porcellini M.G. et al. Frequency of renal diseases and clinical indications for renal biopsy in children (report of the Italian National Registry of Renal Biopsies in Children). Group of Renal Immunopathology of the Italian Society of Pediatric Nephrology and Group of Renal Immunopathology of the Italian Society of Nephrology. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 293–297.
  3. Williams D.G. Mesangiocapillary glomerulonephritis. In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld J et al. (eds). Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford Medical Publications, Oxford, 1998: 998.
  4. Woo K.T., Chiang G.S., Edmondson R.P. et al. Glomerulonephritis in Singapore: an overview. Ann Acad Med Singapore 1986; 15: 20–31.
  5. Levin A. Management of membranoproliferative glomerulonephritis: evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl 1999; 70: S41–S46.
  6. Schwertz R., De Jong R., Gretz N. et al. Outcome of idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis in children. Arbeitsgemeinschaft Padiatrische Nephrologie. Acta Paediatr 1996; 85: 308–312.
  7. Cameron J.S., Turner D.R., Heaton J. et al. Idiopathic mesangiocapillary glomerulonephritis. Comparison of types I and II in children and adults and long-term prognosis. Am J Med 1983; 74: 175–192.
  8. Neary J., Conlon P.J., Croke D. et al. Linkage of a gene causing familial membranoproliferative glomerulonephritis type III to chromosome 1. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2052–2057.
  9. Neary J., Dorman A., Campbell E. et al. Familial membranoproliferative glomerulonephritis type III. Am J Kidney Dis 2002; 40: E1.
  10. Ehrich J., Schiffer M., Pape L. Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome. Published online, 2009.
  11. Smith R.J., Alexander J., Barlow P.N. et al. New approaches to the treatment of dense deposit disease. J Am Soc Nephrol (2007) 18 (9):2447-2456.
  12. Mazzaro C., Pozzato G., Zorat F. et al. Cryoglobulinaemic membranoproliferative glomerulonephritis and hepatitis C virus infection. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31: 45–53.
  13. Ohsawa I., Ohi H., Endo M. et al. High prevalence of hepatitis C virus antibodies in older patients with membranoproliferative glomerulonephritis. Nephron 1999; 82: 366–367.
  14. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1993; 328: 465–470.
  15. Madala N.D., Naicker S., Singh B. et al. The pathogenesis of membranoproliferative glomerulonephritis in KwaZulu-Natal, South Africa is unrelated to hepatitis C virus infection. Clin Nephrol 2003; 60: 69–73.
  16. Cosio F.G., Roche Z., Agarwal A. et al. Prevalence of hepatitis C in patients with idiopathic glomerulopathies in native and transplant kidneys. Am J Kidney Dis 1996; 28: 752–758.
  17. Lai F.M., Tam J.S., Liew C.T. et al. Low prevalence of hepatitis C virus antibodies with primary membranous nephropathy and membranoproliferative glomerulonephritis in Hong Kong. Nephron 1995; 70: 367–368.
  18. Kusakabe A, Tanaka Y, Kurbanov F, et al. Virological features of hepatitis B virus-associated nephropathy in Japan. J Med Virol. 2007 Sep;79(9):1305-11.
  19. Ozdamar S., Guser S., Tinaztepe K. Hepatitis-B virus associated nephropathies: a clinicopathological study in 14 children. Pediatric Nephrology 2003 Volume 18, Number 1. Р. 23-28.
  20. Andresdottir M.B., Assmann K.J., Hoitsma A.J. et al. Renal transplantation in patients with dense deposit disease: morphological characteristics of recurrent disease and clinical outcome. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1723–1731.
  21. Muller T., Sikora P., Offner G. et al. Recurrence of renal disease after kidney transplantation in children: 24 years of experience in a single center. Clin Nephrol 1998; 49: 82–90.
  22. Lamb V., Tisher C.C., McCoy R.C. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis with dense intramembranous alterations. A clinicopathologic study. Lab Invest 1977; 36: 607–617.
  23. Wen Y.K., Chen M.L. Remission of hepatitis B virus-associated membranoproliferative glomerulonephritis in a cirrhotic patient after lamivudine therapy. Clin Nephrol. 2006 Mar;65(3):211-5.
  24. Erkoc R., Dogan E., Sayarlioglu M. et al. Mycophenolate mofetil use in hepatitis B associated-membranous and membranoproliferative glomerulonephritis induces viral replication. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 39, No. 3, Р. 573.

 

Балаларда мембранопролиферативті гломерулонефритті емдеу тәжірибесі

А.Б.Канатбаева, А.Е.Наушабаева, Б.А.Абеуова, Ж.У.Тапалов, Н.Б.Нигматуллина, О.А.Турищева

Мембранопролиферативті гломерулонефрит (МПГН) – сирек кездесетін, алайда  ауыр ағыммен өтетін шумақтың ауруы. Клиникалық сипатыі нефротикалық (НС), нефритикалық (НиС) синдромдармен немесе олардың қосарлануымен көрінеді.  МПГН идиопатиялық сипатта кездесуі мұмкін, дегенмен жиі әр түрлі жұқпалы (вирусты гепатит) және жүйелі аурулар құрамында кездесуі байқалады. Себебіне қарамастан, МПГН патогенезінің орталық тізбегіне комплемент жүйесінің белсенуі жатады. Мақалада  МПГН бар 6 баланы емдеудің өз тәжірибемізді келтірдік. 4 балада МПГН жұқпалы аурумен ұштасты – 1 балада  вирусты гепатит В, 1 вирусты гепатит С, 1 зоонозды жұқпа, иммунды белсенген ауру – бронх демікпесі 1 балада кездесті. Ауру белсендігіне қарсы иммунды супрессиялық емнің жалпы жақсы нәтижесі анықталды. Соның ішінде ең бастысы – бүйректің өмір сүргіштігшін сипаттап,  жетіспеушілігінің үдеуін болжайтын негізгі көрсеткіштер – протеинурия мен шумақтық фильтрация жылдамдығына әсері  байқалды.

 

An experience of therapy of membranoproliferative glomerulonephritis in children

А.B.Kanatbayeva, А.Ye.Naushabayeva, B.A.Abeuova, Zh.U.Tapalov, N.B.Nigmatullina, O.A.Turisheva

Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) – rare, but severe glomerular disease which manifests with nephritic (NoS), nephrirtic (NiS) syndromes or their combination. MPGN may be idiopathic, however more frequently associated with various infections (viral hepatitis) and systemic connective tissue diseases. In any case the central part of pathogenesis of MPGN is complement system activation. In this article we demonstrate own experience of treatment of 6 children with MPGN. In four of 6 MPGN associated with infectious diseases – viral hepatitis B in 1, viral hepatitis C in 1, zoogenous infections in 1, and immunological disease – bronchial asthma in 1. General positive effect of immunosuppressive therapy on the disease activity was noted, and what the most important – on the main progression and renal survival prognosis parameters – proteinuria and glomerular filtration rate.

Опыт лечения мембранопролиферативного гломерулонефрита у детей

А.Б.Канатбаева, А.Е. Наушабаева, Абеуова Б.А., Тапалов Ж.У., Нигматуллина Н.Б., Турищева О.А.

Казахский национальный Медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова, Республиканская Клиническая Больница «Аксай», Алматы, Национальный Научный Центр Материнства и Детства, Астана

Поисковые слова:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *