Posted by & filed under Вестник КазНМУ, Русский, Фармакология.

Впервые в отечественный практике предложено новое оригинальное эффективное и малотоксичное фармакологическое средство – производное пиперидина, названное казкаином. Установлена выраженная активность казкаина в низких концентрациях при инфильтрационной и проводниковой анестезии, низкая токсичность и большая длительность местноанестезирующего эффекта.

Проблема боли и обезболивания привлекает врачей всех специальностей. Эту проблему можно решить как с помощью общего, так и местного обезболивания.

Однако, несмотря на то, что постоянно ведется поиск новых средств и методов общего обезболивания в анестезиологии, роль и значение местного обезболивания не уменьшаются.

Местное обезболивание остаѐтся высокоэффективным и надежным способом борьбы с болевым синдромом. Оно является принципиальным методом устранения боли, и представляет неотъемлемую часть современной клинической практики. Местная анестезия позволяет оказать скорую помощь и уменьшить время пребывания больного в стационаре. Успешное внедрение в клиническую практику местных анестетиков длительного действия расширило показания к применению местных анестетиков – использование для терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных, в послеоперационном периоде и в травматологии на этапе транспортировки больных.

В современных условиях местная анестезия занимает центральное место и в терапии неотложных состояний, связанных с природными катаклизмами.

В связи с увеличением объема оказываемой медицинской помощи в амбулаторной практике роль и значение местного обезболивания приобретает еще большую значимость.

Возможности местной анестезии ещѐ более увеличились благодаря синтезу и изучению новых местноанестезирующих средств.

В этой связи изыскание новых высокоэффективных малотоксичных и особенно длительнодействующих местных анестетиков, остается актуальной проблемой практической медицины.

Такие поиски в течение многих лет ведутся в ИХН МОН РК, где среди производных пиперидина был выявлен целый ряд соединений, представляющих потенциальный интерес в качестве местноанестезирующих средств. [1,2,3]

Особый интерес для практической медицины, в том числе военно-полевой медицины и медицины катастроф, представляет оригинальное и малотоксичное фармакологическое средство – производное пиперидина с местноанестезирующей и антиаритмической активностью [1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-бензоилоксипиперидина гидрохлорид] (лабораторный шифр МАВ-23), названное позже казкаином. Он был создан в лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «Институт химических наук» имени А.Б.Бектурова, был изучен на кафедре фармакологии КазНМУ. [1,2,4]

Цель исследования: изучение местноанестезирующей активности и острой токсичности казкаина. Скрининговые и углубленные исследования местноанестезирующей активности и острой токсичности казкаина проводились по общепринятым методам. Исследовались: водный раствор, приготовленный из субстанции и две готовые лекарственные формы, приготовленные на воде и изотоническом растворе хлорида натрия.

Активность соединений при терминальной анестезии сравнивалась с активностью дикаина, а при инфильтрационной и проводниковой – лидокаина, тримекаина и новокаина.

Результаты.

В опытах по изучению терминальной анестезии по методу Ренье найдено, что казкаин оказывал умеренный анестезирующий эффект при поверхностной анестезии, как на этапе первичного скрининга, так и при углубленном изучении. Выявлено, что казкаин в 5% растворах уступал как по силе действия, так и по продолжительности местноанестезирующего эффекта 1% раствору дикаина, взятого для сравнения.

На этапе первичного скрининга выявлена выраженная активность соединения во всех исследованных концентрациях при инфильтрационной анестезии, имеющая значительные преимущества по основным параметрам перед препаратами сравнения (метод Бюльбринга и Уэйда).

Казкаин оказывал эффект уже в 0,1 % растворах. Так, его индекс анестезии превышал соответствующий показатель тримекаина на 50 %, лидокаина — на 59 % и новокаина — на 83 %. Отмечалось достоверное увеличение длительности анестезирующего эффекта (длительность полной анестезии и общая продолжительность действия) в указанной концентрации в сравнении с эталонными препаратами. По мере увеличения концентрации разница в анестезирующем эффекте казкаина и препаратов сравнения уменьшалась.

Казкаин так же был активнее препаратов сравнения и при углубленном исследовании на моделях инфильтрационной анестезии.

Так, в серии опытов по методу «отдергивания хвоста», казкаин в 0,25% растворах превышал препараты сравнения как по параметру длительности полной анестезии (в 3-6 раз, p<0.05), так и по общей продолжительности действия (в 3-5 раз, p<0.05). Казкаин в 0,5% растворах действовал несколько слабее, однако статически достоверно превосходили оба показателя анестезии препаратов сравнения.

Аналогичная закономерность прослеживалась и в серии опытов по методу инфильтрации брюшной стенки кроликов.

Результаты исследований свидетельствуют о выраженной местноанестезирующей активности водного раствора субстанции казкаина, превышающей таковую эталонных препаратов при инфильтрационной анестезии.

Отчетливые различия были выражены более четко при применении 0,25% растворов казкаина, по мере увеличения концентрации разница активности его и эталонных препаратов несколько сглаживалась.

Наряду с этим, казкаин проявил высокую активность и при проводниковой анестезии, как при скрининговых исследованиях, так и при углубленном изучении.

Так, при первичном скрининге (метод Ю.И.Искарева в модификации В.В.Аракеловой) казкаин уже в 0,1 % растворах по индексу анестезии достоверно превышал соответствующий показатель эталонных препаратов: тримекаина – в 1,5, лидокаина – 5,1 и новокаина – в 5,3 раза. По продолжительности полной анестезии он имеет преимущества перед всеми эталонными препаратами: тримекаином (в 11 раз), лидокаином (в 7,5 раз), новокаин в данной серии опытов полной анестезии не оказывал (p<0.01).

Установлено, что 0,25% растворы казкаина вызывали максимальную анестезию, достоверно превышающую по данному параметру в 1,2 раза тримекаин, в 1,3 раза — лидокаин и в 5 раз — новокаин (p<0.05). Казкаин в 0,25 % растворах был активнее по параметру полной анестезии тримекаина и лидокаина в 2,2 и 3,4 раза соответственно, новокаин же полной анестезии в данной концентрации не вызывал (p<0.05). Показатель продолжительности действия казкаина в этой серии опытов выше, чем у тримекаина на 34 %, у лидокаина — на 38 % и на 69 % — у новокаина. При анализе результатов, касающихся длительности полной анестезии и общей продолжительности длительности действия 0,5 % и 1% растворов казкаина эти соотношения были выражены в меньшей степени.

В данной серии опытов высокая эффективность казкаина и его преимущества в сравнении с эталонными препаратами прослеживалась при изучении всех концентраций растворов, особенно 0,1% и 0,25%.

При увеличении концентрации растворов до 0,5 % и 1% разница между активностью казкаина и препаратов сравнения сглаживалась. При углубленном исследовании в серии опытов с использованием метода «отдергивания хвоста» в 0,25% растворах казкаин был в 2-5 раз активнее всех препаратов сравнения по параметру общей продолжительности действия. На модели электростимуляции дентального нерва у кроликов, кроме того, он был активнее и по длительности полной анестезии (в 3-4 раза и в 2-5 раз соответственно).

Все вышеизложенное свидетельствует о высокой местноанестезирующей активности казкаина при проводниковой анестезии, превышающей все препараты сравнения, особенно в низких концентрациях.

Результаты исследований в серии опытов по изучению действия казкаина и препаратов сравнения на показатели эпидуральной анестезии у кроликов свидетельствуют о выраженной местноанестезирующей активности раствора казкаина, превышающей таковую препаратов сравнения. Так, в испытанной концентрации, он достоверно (p<0.05) превышал показатели препаратов сравнения как по длительности полной анестезии (в 4,7-6,3 раза), так и по общей продолжительности действия в 1,7-4,2 раза.

В серии опытов по исследованию влияния казкаина на показатели спинномозговой анестезии установлено, что казкаин был активнее препаратов сравнения по показателю полной анестезии в 3-6 раз и действовал длительнее их в 1,4-5 раз (p<0.05).

Таким образом, сравнительная оценка эффективности водного раствора казкаина, приготовленного из субстанции, и препаратов сравнения при всех видах анестезии позволила установить его преимущества, особенно в низких концентрациях перед препаратами сравнения, в большей степени проявляющееся по показателю длительности полной анестезии.

Ампульные растворы казкаина проявили такие же свойства, как и субстанция. Местнораздражающее действие водного ампульного раствора казкаина несколько сильнее, чем у того же раствора, приготовленного на изотоническом растворе хлорида натрия. [5,6]

Казкаин, проявивший высокую активность при инфильтрационной и особенно при проводниковой анестезии, оказался также малотоксичным веществом. При подкожном, внутрибрюшинном введении белым мышам и внутривенном крысам, казкаин соответствует токсичности новокаина.

В испытанных дозах казкаин не оказывал существенного влияния на ЦНС, ССС, дыхание, не вызывал общетоксического действия, не влиял на репродуктивную функцию, не обладал аллергенными свойствами и местнораздражающим действием [7]. Полученные результаты позволили рекомендовать ампульную лекарственную форму казкаина, приготовленную на изотоническом растворе хлорида натрия, для клинических испытаний в качестве средства для проводниковой и инфильтрационной анестезии. Казкаин испытывали в клиниках Москвы и Московской области. Он имеет преимущества по основным параметрам перед применяемыми местными анестетиками: высокая эффективность в низких концентрациях, низкая токсичность и большая длительность обезболивающего действия. Использование казакина позволит вызывать длительную послеоперационную анестезию у больных (об этом свидетельствуют результаты первой фазы клинических испытаний в Центральном военно-морском госпитале Московской области и Московском областном научно-исследовательском клиническом институте), применять его в травматологии и при чрезвычайных ситуациях. Кроме того, казкаин может сыграть существенную роль в решении такой социальной проблемы как наркомания, поскольку во многих случаях может заменить применение наркотических анальгетиков, большинство из которых, как известно, вызывает лекарственную зависимость.

Следует отметить, что налаженный и дешевый синтез казкаина из отечественного сырья повышает значимость его использования в экономическом плане для Казахстана.

Все это позволяет отнести казкаин к числу перспективных анестетиков.

Как известно, химическая структура казкаина включает этоксиэтильную группу при атоме азота пиперидинового кольца, этинил и бензоилоксигруппу при четвертом атоме углерода. Обе эфирные группы (этоксиэтил и бензоилоксигруппа) определяют его липоидотропность, что является одним из факторов, влияющих на местноанестезирующее действие.

Исходя из структуры казкаина, был синтезирован его гомолог под лабораторным шифром МАВ-134, отличающийся только радикалом при атоме азота (этоксипропильным).

Экспериментальное исследование МАВ-134 позволило установить его выраженное действие при проводниковой, инфильтрационной анестезии и низкую токсичность. МАВ-134 проявил достоверно значимую большую активность при проводниковой и особенно при инфильтрационной анестезии в сравнении с казкаином. [8] Это подтверждает целесообразность проведения синтеза в данном направлении с целью получения потенциальных местных анестетиков с более выраженными местноанестезирующими свойствами.

Литература

  1. Yu V.K., Praliyev K.D. New derivatives of piperidine the substances with high biological activity. //Тез.докл. международной научной конф. «Сеул-96». – Сеул, 1996.- С.61
  2. Пралиев К.Д. С- и N-замещенные моно- и бициклические пиперидины: синтез, стереохимия, превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и анестетики. //Материалы 1-й межд.конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». 2001, Москва. – Т.1.-С.130-138
  3. Насырова С.Р., Пралиев К.Д., Амиркулова М.К., Имашова Ш.О. Поиск новых местных анестетиков среди насыщенных гетероциклов. // Вестник КазНМУ.-2008.-№1, ч.II.-С.182-183
  4. Пичхадзе Г.М., Кадырова Д.М., Браун Е.Е., Фатерина А.Г., Пралиев К.Д. Скрининговые исследования местноанестезирующей и противоаритмической активности новых производных пиперидина. // Тез. докл. 6-го Росс. Национального конгресса.-Москва, 1999. – С.58
  5. Пичхадзе Г.М., Пралиев К.Д., Кадырова Д.М., Зимарева Н.В. Местноанестезирующая активность лекарственной формы соединения «казкаин». //Тезисы докладов 2-ой конф. Росс. Ассоциации по изучению боли. – Санкт-Петербург, 1995 (Новгород, 1995). – С.195-198
  6. Пичхадзе Г.М., Кадырова Д.М., Браун Е.Е., Пралиев К.Д. Особенности местноанестезирующей и противоаритмической активности различных лекарственных форм соединения «казкаин». // Тезисы докладов конгресса фармацевтов Азербайджана.- Баку,1998.-С.74
  7. Кадырова Д.М. Изыскание и фармакологическое изучение новых местноанестезирующих средств в ряду производных пиперидина и декагидрохинолина. Автореферат дисс. докт.- Алматы, 1999.-49с.
  8. Насырова С.Р. Жаңадан синтезделген пиперидин туындыларының арасынан жергілікті анестезиялаушы белсенділігі бар қосылыстарды іздеу. Автореферат дисс. канд.- Ақтөбе, 2009.- 26 с.

Kazkain – perspective native local anaesthetic

D.M.Kadyrova, G.M.Pichkhadze, K.D.Pralyev, V.K.Yu

For the first time, in native practice was offered the new original high effective and low toxic pharmacological mean – piperidine’s derivative, which called kazkain. The expressive activity in low concentration at infiltration anesthesia and conduction block, low toxic and high long duration local anaesthetic of kazkain was established. Key words: terminal, conduction block, infiltration, index of anaesthesia, Renie, Bulbring and Wajd.

Казкаин – перспективный отечественный местный анестетик

Кадырова Д. М., Т.М. Пичхадзе, К.Д. Пралиев, В. К. Ю

Казахский Национальный Университет имени С. Д. Асфендиярова, г.Алматы

Поисковые слова:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *